胰腺癌診療研究狀況
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1病歷資料
患者女，66歲。主因“皮膚瘙癢、尿色加深、皮膚發(fā)黃1個(gè)月余，大便顏色變白1周”入院，不伴腹痛、肝區(qū)隱痛、惡心、嘔吐、食欲下降、消瘦等。入院前查肝功示:總膽紅素(TBIL)188.1μmol/L，直接膽紅素(DBIL)142.1μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)516.7U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)307.8U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)644.0U/L，堿性磷酸酶(ALP)708.0U/L;血淀粉酶(AMY)121.0U/L，LIP133.6U/L;尿BIL+++，UBG(－)，BLD++，淀粉酶771.0U/L;紅細(xì)胞沉降率(ESR)25.0mm/1h，超敏C-反應(yīng)蛋白(hsCRP)4.3mg/L，鐵蛋白641.9μg/L;CA系列(－)。腹部彩超:梗阻性黃疸，肝內(nèi)外膽管、膽囊、胰管擴(kuò)張，梗阻部位壺腹部，壺腹占位可能性大;CT示胰頭占位病變。以“梗阻性黃疸、胰頭占位性質(zhì)待定”入院。查體示:皮膚明顯黃染，雙側(cè)鞏膜黃染;腹部查體未見(jiàn)明顯異常。
患者入院時(shí)考慮梗阻性黃疸診斷明確，胰頭占位性質(zhì)不明，胰頭癌可能性大，但患者腫瘤標(biāo)志物無(wú)異常，同時(shí)多項(xiàng)炎性指標(biāo)升高，血及尿中淀粉酶升高，不能除外慢性胰腺炎可能，此外，彩超提示壺腹癌可能。擬入院后進(jìn)一步完善ERCP、PET-CT、超聲內(nèi)鏡等檢查，行減輕黃疸、保肝治療，同時(shí)復(fù)查腫瘤相關(guān)指標(biāo)、腹部彩超，爭(zhēng)取明確診斷，檢查結(jié)果見(jiàn)表1。
患者復(fù)查CA19-9正常，同時(shí)結(jié)合超聲內(nèi)鏡及PET-CT表現(xiàn)考慮自身免疫性胰腺炎可能，遂查IgG4，結(jié)果正常(92mg/L)。至此，因患者病情復(fù)雜、診斷不明，遂提請(qǐng)我院胰腺會(huì)診中心行病例討論。
2診斷與治療
胰腺會(huì)診中心討論結(jié)果:患者胰頭存在密度不均的占位，邊界不清，但與胰腺癌一般表現(xiàn)不同，其他腫瘤證據(jù)不足;病史及影像不支持自身免疫性胰腺炎，但不除外其他類型胰腺炎可能;患者胰管擴(kuò)張，胰頭有梗阻，需手術(shù)解除，可手術(shù)探查、術(shù)中穿刺，根據(jù)冰凍病理結(jié)果決定手術(shù)方式。
經(jīng)過(guò)充分保肝及術(shù)前準(zhǔn)備后，患者于入院第7周行“剖腹探查、Whipple術(shù)、胃造瘺、空腸造瘺術(shù)”，術(shù)中冰凍病理提示:纖維組織中見(jiàn)腺癌浸潤(rùn)?；颊咝g(shù)后恢復(fù)良好，順利拔除各引流管，術(shù)后病理回報(bào):胰頭高分化腺癌，侵及膽管壁及十二指腸壁達(dá)黏膜下層，累及胰周脂肪組織;胃斷端、小腸斷端、膽總管斷端及胰腺斷端未見(jiàn)癌;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌(大彎側(cè)0/5，小彎側(cè)0/4，胰周1/11，腸周0/3)，分期:T3N1M0，ⅡB期。
術(shù)后1個(gè)月轉(zhuǎn)入腫瘤化療科繼續(xù)治療，術(shù)后6個(gè)月里行6個(gè)療程吉西他濱化療，第2個(gè)療程和第3個(gè)療程化療間行1個(gè)療程胰頭區(qū)放療。截至目前，患者精神、睡眠、食欲可，大小便正常，體重略增加，無(wú)明顯不適主訴，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移證據(jù)。
3討論
胰腺癌的臨床癥狀取決于腫瘤所在腺體的部位和進(jìn)展情況，早期胰腺癌通常沒(méi)有明顯的癥狀，直到腫瘤侵犯周圍組織甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)才表現(xiàn)相應(yīng)癥狀，如消化不良、惡心、體重減輕、黃疽、脂肪瀉、疼痛和抑郁等，大多數(shù)患者就診時(shí)已屬進(jìn)展期。正如本例患者，梗阻性黃疸是壺腹周圍癌及胰頭癌最常見(jiàn)的癥狀［1］，胰管的梗阻可以引起胰腺炎發(fā)生。對(duì)臨床上懷疑胰腺癌的患者和胰腺癌的高危人群，應(yīng)首選無(wú)創(chuàng)性檢查手段進(jìn)行篩查，如B超、動(dòng)態(tài)螺旋CT和血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物等。腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)并與影像學(xué)檢查結(jié)果相結(jié)合可提高陽(yáng)性率，有助于胰腺癌的診斷和鑒別診斷［2］。
所有臨床上懷疑胰腺癌或發(fā)現(xiàn)胰腺導(dǎo)管擴(kuò)張(狹窄)證據(jù)的患者應(yīng)該遵循胰腺專用規(guī)程(即三期斷層成像加薄層掃描)通過(guò)動(dòng)態(tài)螺旋或螺旋CT進(jìn)行初始評(píng)估。據(jù)報(bào)道，應(yīng)用該高分辨率成像技術(shù)在滿足以下標(biāo)準(zhǔn)的情況下，能預(yù)測(cè)較高的可切除率(80%)，這些標(biāo)準(zhǔn)包括:(1)無(wú)胰腺外腫瘤;(2)腸系膜上－門靜脈非梗阻性匯合的證據(jù);(3)無(wú)腫瘤侵犯腹腔干或腸系膜上動(dòng)脈(SMA)的證據(jù)［3］。其他的一些研究顯示，通過(guò)CT提示腫瘤可切除的患者中，70%～85%的患者可以進(jìn)行切除。
CA19-9有助于鑒別慢性胰腺炎和胰腺癌，同時(shí)也是胰腺癌術(shù)后監(jiān)測(cè)的指標(biāo)之一。CA19-9存在假陽(yáng)性和假陰性，即在良性膽道系統(tǒng)阻塞中可有升高，在Lewis抗原陰性的個(gè)體(約占胰腺癌患者中10%［3］)中會(huì)出現(xiàn)假陰性。同時(shí)需強(qiáng)調(diào)術(shù)前作為基線的CA19-9值須在膽道系統(tǒng)通暢和膽紅素正常的情況下測(cè)得才具有臨床意義［4］。本例胰腺癌患者入院前已明確發(fā)生梗阻性黃疸，但兩次查血CA19-9均正常，表明其很可能為L(zhǎng)ewis抗原陰性。
目前針對(duì)胰腺癌相關(guān)臨床檢查中，除CT外，ERCP、EUS及PTCD已比較普遍，同時(shí)PET-CT在有條件的醫(yī)院應(yīng)用也逐漸增多，但均各有利弊，臨床實(shí)踐中，往往需要綜合多種檢查，正如本例患者。
ERCP可以顯示胰膽管解剖結(jié)構(gòu)，同時(shí)可以進(jìn)行刷片和灌洗取得細(xì)胞學(xué)診斷證據(jù)。本病例這樣的梗阻性黃疸需要放置膽道支架的患者特別適合行ERCP，既能幫助診斷，又能解決膽道梗阻，如果ER-CP未成功，則可選擇行PTCD減黃。關(guān)于術(shù)前減黃的必要性一直存在爭(zhēng)論，支持者認(rèn)為術(shù)前減黃可改善肝功能從而減低手術(shù)并發(fā)癥［5］;反對(duì)者則認(rèn)為術(shù)前減黃拖延了手術(shù)時(shí)機(jī)并且可能增加并發(fā)癥，延長(zhǎng)患者住院時(shí)間［6］。2011年《NCCN胰腺癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版)》仍推薦患者在出現(xiàn)膽管炎、發(fā)熱時(shí)或可能切除性胰腺癌患者接受新輔助治療時(shí)進(jìn)行術(shù)前膽道引流［4］。
胰腺癌的組織學(xué)診斷通常在EUS引導(dǎo)(首選)或CT引導(dǎo)下進(jìn)行細(xì)針穿刺(FNA)活檢而獲得。據(jù)報(bào)道，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺胰腺腫物的敏感度約80%。對(duì)于腫瘤可切除的患者，EUS引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺(FNA)活檢優(yōu)于CT引導(dǎo)下的FNA，因?yàn)镋US-FNA相對(duì)于經(jīng)皮方式活檢的腹膜播種風(fēng)險(xiǎn)更低［7］。在首發(fā)癥狀無(wú)梗阻性黃疸的患者中，EUS-FNA在排除惡性腫瘤方面具有高度的準(zhǔn)確性和可靠性;但在有梗阻性黃疸和膽道狹窄的患者中，EUS-FNA的準(zhǔn)確性欠佳。
PET/CT掃描作用尚不明確。在高危患者中，可在常規(guī)胰腺CT檢查后考慮使用PET/CT掃描，以便檢出胰腺外的轉(zhuǎn)移灶。PET/CT不能代替高分辨率增強(qiáng)CT［3］。
正如本病例，胰腺癌在某些情況下與慢性胰腺炎、良性病變或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤較難鑒別且治療方案完全不同。細(xì)針穿刺可因?yàn)榧?xì)胞數(shù)過(guò)少、穿刺位置不佳或其他因素造成假陰性。對(duì)于病理不能診斷胰腺癌但臨床高度懷疑的患者，術(shù)前行活檢取得病理并非必須，通常情況下，手術(shù)均能使患者獲益，而且，為了診斷而一味推遲手術(shù)可能會(huì)一定程度上延誤治療時(shí)機(jī)［8］。對(duì)于診斷為轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者，優(yōu)先推薦獲得轉(zhuǎn)移灶的病理證實(shí);在手術(shù)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)不能行根治性切除時(shí)，對(duì)術(shù)前未行病理檢查的患者需進(jìn)行胰腺癌組織活檢;對(duì)于計(jì)劃行新輔助治療者，治療前須先行獲得病理診斷，對(duì)于臨床診斷或高度懷疑胰腺癌，經(jīng)重復(fù)活檢仍無(wú)法得到病理證實(shí)者，經(jīng)過(guò)有資質(zhì)的專家討論和多科會(huì)診后，并取得患者或家屬充分知情同意的情況下，可謹(jǐn)慎進(jìn)行下一步治療［4］。
經(jīng)典的Whipple手術(shù)仍是胰頭癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，目前，世界范圍內(nèi)，Whipple手術(shù)的病死率已經(jīng)較低，數(shù)項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在手術(shù)量大的中心，Whipple手術(shù)的病死率明顯低于手術(shù)量小的中心。因此，有文獻(xiàn)建議，Whipple手術(shù)應(yīng)在每年至少有15～20例的中心進(jìn)行［9］。與傳統(tǒng)的Whipple手術(shù)相比，保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)(PPPD)保留了幽門和近端十二指腸。PPPD減少了手術(shù)創(chuàng)傷，有報(bào)道認(rèn)為PP-PD可減少術(shù)后傾倒綜合征、脂肪瀉、吻合口潰瘍等并發(fā)癥，并且不增加術(shù)后胃排空障礙。但尚無(wú)一致的數(shù)據(jù)提示保留幽門能使患者在術(shù)后獲得更好的生活質(zhì)量或營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。因此PPPD仍然是一種雖未經(jīng)證實(shí)、但不失為經(jīng)典胰十二指腸切除術(shù)聯(lián)合胃竇切除術(shù)的可接受的替代手術(shù)方式。但需指出的是保證腫瘤的R0切除是選擇手術(shù)方式的前提，因此PPPD手術(shù)適應(yīng)證應(yīng)嚴(yán)格掌握，當(dāng)腫瘤已經(jīng)侵犯十二指腸或者第5、6組淋巴結(jié)時(shí)應(yīng)選擇Whipple術(shù)而非PP-PD。本例患者在術(shù)中探查時(shí)就已明確腫瘤侵犯到十二指腸及膽總管壁，因此手術(shù)方式選擇了傳統(tǒng)的Whipple術(shù)。
接受了根治性切除的胰腺癌患者，建議術(shù)后給予輔助治療［10］。輔助化療或輔助化放療僅僅考慮用于術(shù)后充分恢復(fù)的患者;理想情況下治療應(yīng)在術(shù)后4～8周內(nèi)開(kāi)始。應(yīng)對(duì)患者術(shù)后且在輔助化放療開(kāi)始前進(jìn)行基線狀態(tài)評(píng)估，包括CT掃描和CA19-9水平，明確是否存在疾病遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。而且，如果化療在化放療之前進(jìn)行，應(yīng)該考慮在全身化療后通過(guò)CT進(jìn)行再次分期。有研究結(jié)果顯示，單純輔助化療和輔助放化療的結(jié)果類似［11］。因此，在一些中心(主要在歐洲)，患者僅接受術(shù)后化療，而在另外一些中心(主要在美國(guó))，專家仍然認(rèn)為放療是有益的，因此患者往往接受輔助化放療。
術(shù)后若考慮行全身化療+同步放化療，建議選擇基于氟尿嘧啶(FU)或吉西他濱的同步放化療;放化療前或后，行5-FU+亞葉酸鈣(LV)或吉西他濱全身化療;若行單純輔助化療，單用吉西他濱和5-FU+LV兩種方案均可［3］。NCCN專家組推薦當(dāng)給予術(shù)后放療時(shí)，劑量應(yīng)在45～54Gy(1.8～2.0Gy/d)，強(qiáng)烈推薦使用CT模擬和三維放療計(jì)劃，治療體積應(yīng)基于術(shù)前CT掃描結(jié)果和手術(shù)中所置入的夾子(如果放置的話)確定，應(yīng)包括原發(fā)腫瘤和區(qū)域淋巴結(jié)所在部位。本例患者病理分期為T3N1M0，ⅡB期，有局域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，化療方案采用了單用吉西他濱，同時(shí)術(shù)后輔助治療中接受了1個(gè)療程的胰頭區(qū)放療。截至目前，隨訪結(jié)果顯示，治療效果良好。
本病例特點(diǎn)鮮明，雖然以胰頭癌常見(jiàn)的梗阻性黃疸起病，但是在影像學(xué)表現(xiàn)、PET-CT結(jié)果及CA19-9等方面均無(wú)明顯胰腺癌特征，給診斷帶來(lái)一定難度。但是患者不能除外胰腺癌可能，同時(shí)明確合并胰管梗阻，因此行剖腹探查指征是明確的。針對(duì)類似病例行剖腹或腹腔鏡探查，根據(jù)探查結(jié)果決定下一步治療方式是完全合理的。