繼發(fā)性鐵過(guò)載一例分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)探析

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【摘要】鐵過(guò)載分為原發(fā)性和繼發(fā)性，繼發(fā)性鐵過(guò)載常見(jiàn)于反復(fù)輸血、長(zhǎng)期應(yīng)用靜脈鐵劑的患者中。在血液透析患者中，靜脈鐵劑引起的繼發(fā)性鐵過(guò)載風(fēng)險(xiǎn)大。本文報(bào)告1例北京友誼醫(yī)院收治的術(shù)后輸血（2000mL）輸鐵（18100mg）發(fā)生繼發(fā)性鐵過(guò)載的病例。鐵過(guò)載會(huì)造成肝臟、心臟等靶器官損害，對(duì)于繼發(fā)性鐵過(guò)載高風(fēng)險(xiǎn)人群應(yīng)密切監(jiān)測(cè)鐵代謝的血漿標(biāo)志物和肝臟鐵儲(chǔ)存量，減少鐵過(guò)載的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】鐵過(guò)載；靜脈鐵劑；輸血；血液透析

鐵過(guò)載會(huì)導(dǎo)致肝臟、心臟、皮膚等組織或器官過(guò)多的鐵沉積，分為原發(fā)性和繼發(fā)性［1］。原發(fā)性鐵過(guò)載常見(jiàn)于血色病基因2個(gè)主要致病位點(diǎn)純合突變，在高加索患者中檢出率非常高；繼發(fā)性鐵過(guò)載常見(jiàn)于大量輸血、長(zhǎng)期應(yīng)用鐵劑等情況［1］。人體沒(méi)有特定的鐵排泄器官，當(dāng)鐵的攝入和吸收大于清除，長(zhǎng)期不平衡將會(huì)導(dǎo)致鐵過(guò)載。本文介紹1例因手術(shù)失血，從而發(fā)生術(shù)后貧血，反復(fù)輸血和不合理靜脈補(bǔ)鐵，最終出現(xiàn)繼發(fā)性鐵過(guò)載的病例。

1病例簡(jiǎn)介

患者，女，65歲，因間斷發(fā)熱、腹痛、肝功能異常1年半于2018年7月11日入首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院就診。院外治療情況：患者于2017年3月14日行全麻下腹腔鏡探查+腸黏連松解+膽囊切除術(shù)，2017年7月11日行全麻下腹腔鏡探查+膽總管周圍黏連松解術(shù)，2017年8月29日行全麻下剖腹探查+肝門(mén)部膽管成形+肝管-空腸Y形吻合術(shù)。術(shù)后出現(xiàn)中度貧血，給予靜脈鐵劑、反復(fù)輸血，2017年3月及6—8月共輸注右旋糖酐鐵（科莫非）18100mg（3月輸注500mg，6—8月共輸注17600mg），共輸紅細(xì)胞2000mL，血漿2000mL?；颊?017年3月前皮膚白皙，2018年6月時(shí)皮膚明顯晦暗變黑，飲食不佳，睡眠不佳，體力明顯下降，精神差。實(shí)驗(yàn)室檢查：甲、乙、丙、戊型肝炎病毒抗體均陰性。鐵代謝：血清鐵蛋白4772.00ng/mL，總鐵結(jié)合力26.29μmol/L，血清鐵24.92μmol/L，計(jì)算轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度94.8%。血常規(guī)：血紅蛋白107g/L。核磁檢查：2017年3月，腹部核磁提示肝臟、胰腺、脾臟均未見(jiàn)鐵沉積；2018年6月腹部核磁提示T2壓脂相，肝臟及脾臟信號(hào)明顯低于腰大肌，提示肝臟、脾臟可見(jiàn)明顯鐵沉積，T1加權(quán)相見(jiàn)胰腺未見(jiàn)鐵沉積。北京友誼醫(yī)院診斷為鐵過(guò)載。2018年7月31日開(kāi)始用鐵螯合劑去鐵胺治療，每日使用去鐵胺2g（靜脈輸注6h，共5d）。2018年8月6日復(fù)查血清鐵蛋白3774.00ng/mL，葉酸2.88ng/mL，總鐵結(jié)合力23.30μmol/L，血清鐵20.80μmol/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度89%，鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度較治療前均有所下降。使用去鐵胺期間患者尿呈鐵銹色，面色晦暗及皮膚色素沉著較前稍有減輕?；颊唢嬍?、睡眠、體力、精神均較前稍有所改善，患者出院。

2病例分析

國(guó)際上對(duì)鐵過(guò)載的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一，日本對(duì)鐵過(guò)載的診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清鐵蛋白>500μg/L（或500ng/mL）；歐美國(guó)家多采用血清鐵蛋白>1000μg/L（或1000ng/mL）。2011年《鐵過(guò)載診斷與治療的中國(guó)專家共識(shí)》和2019年《鐵過(guò)載診治》都采用歐美標(biāo)準(zhǔn)，在排除肝病、活動(dòng)性炎癥、腫瘤、溶血等因素影響后，血清鐵蛋白>1000μg/L（或1000ng/mL）診斷為鐵過(guò)載［1-2］。本例患者鐵過(guò)載的診斷明確且繼發(fā)性鐵過(guò)載可能性大，依據(jù)為：①患者無(wú)原發(fā)性鐵過(guò)載家族史，無(wú)關(guān)節(jié)、心臟等其他器官受累；②患者發(fā)病前有明確的輸血、輸鐵史，輸血輸鐵前皮膚白皙，輸血輸鐵后出現(xiàn)皮膚晦暗、色素沉著；③患者2017年3月，腹部核磁均未見(jiàn)鐵沉積；2018年6月肝臟、脾臟可見(jiàn)明顯鐵沉積，表明鐵沉積可能發(fā)生在2017年3月之后，即在患者輸血和過(guò)量補(bǔ)鐵之后。另外，根據(jù)右旋糖酐鐵說(shuō)明書(shū)提示，失血患者需補(bǔ)充鐵的毫克數(shù)＝體質(zhì)量（kg）×0.24×［需達(dá)到血紅蛋白量（g/L）-實(shí)際的血紅蛋白量（g/L）］。按此公式計(jì)算，該患者應(yīng)補(bǔ)充鐵的上限為864mg；而且，說(shuō)明書(shū)中指出，輸血每1單位（400mL），相當(dāng)于200mg靜脈鐵劑。該患者輸血2000mL，相當(dāng)于輸入鐵劑1000mg，同時(shí)患者輸注右旋糖酐鐵（科莫非）18100mg，合計(jì)輸入鐵19100mg，是說(shuō)明書(shū)推薦劑量的22倍多，故繼發(fā)性鐵過(guò)載可能大。對(duì)于發(fā)生繼發(fā)性鐵過(guò)載的患者，可通過(guò)靜脈放血和藥物治療，如去鐵胺、地拉羅司、去鐵酮等?；颊弑旧泶嬖谪氀?，故臨床醫(yī)師未采取靜脈放血。

3藥學(xué)分析與討論

本病例是手術(shù)患者失血造成貧血，術(shù)后輸血和不合理應(yīng)用靜脈鐵劑治療導(dǎo)致的繼發(fā)性鐵過(guò)載。根據(jù)《靜脈鐵劑應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2019年版）》，在必須靜脈補(bǔ)充鐵劑時(shí)，要更加密切地監(jiān)視鐵的狀態(tài)，避免出現(xiàn)鐵過(guò)載［3］。鐵過(guò)載是持續(xù)加重肝臟損傷的因素。檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，血液透析患者中靜脈鐵劑相關(guān)的繼發(fā)性鐵過(guò)載的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大。為此，臨床藥師對(duì)鐵過(guò)載的危害，以及血液透析患者中靜脈鐵劑相關(guān)的繼發(fā)性鐵過(guò)載風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行匯總分析，以期更好地為臨床提供藥學(xué)服務(wù)。

3.1鐵過(guò)載危害

鐵是紅細(xì)胞成熟階段合成血紅素的重要物質(zhì)。但過(guò)多的鐵會(huì)催化產(chǎn)生活性氧自由基，導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞和組織損傷，主要的損傷靶器官包括肝臟、脾臟、心臟、胰腺、腎臟等。在本例患者的肝臟和脾臟均見(jiàn)到明顯的鐵沉積。鐵過(guò)載損傷的首要靶器官是肝臟，本例患者的肝臟明顯出現(xiàn)鐵沉積，肝功能受損。鐵過(guò)載時(shí)，鐵蛋白和含鐵血黃素結(jié)合過(guò)剩的鐵沉積在肝臟，造成肝細(xì)胞退行性病變，加速發(fā)展為肝硬化和肝癌的進(jìn)程［4］。當(dāng)機(jī)體鐵含量增加時(shí)，更有利于乙型肝炎病毒（hepati⁃tisBvirus，HBV）的復(fù)制，增加了感染HBV的可能性［5］。研究表明在慢性丙型肝炎中，鐵過(guò)載會(huì)影響肝纖維化進(jìn)程，增加罹患肝癌的幾率［6］。另外，鐵過(guò)載增加了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［7］。一項(xiàng)對(duì)比125例冠心病患者和100例非冠心病患者的研究發(fā)現(xiàn)，冠心病組的血清鐵蛋白含量高于非冠心病組，提示鐵儲(chǔ)存量可能是冠心病的風(fēng)險(xiǎn)因素［8］。鐵在胰島素抵抗和β細(xì)胞凋亡介導(dǎo)的糖尿病發(fā)病機(jī)理中起直接作用，鐵過(guò)載是糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)因素［9］。鐵過(guò)載影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化和活性，促進(jìn)骨質(zhì)流失［10］。鐵是細(xì)菌繁殖和致病性的重要元素，過(guò)量靜脈注射鐵相關(guān)的繼發(fā)性鐵超載可能會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重性［11］。

3.2透析患者中繼發(fā)性鐵過(guò)載風(fēng)險(xiǎn)

除了本例患者因手術(shù)失血應(yīng)用靜脈鐵劑外，在透析患者中也經(jīng)常使用靜脈鐵劑。終末期腎病患者常用紅細(xì)胞生成刺激劑（erythropoiesis-stimulatingagent，ESA）糾正腎性貧血［12］。但ESA會(huì)使人體大量的儲(chǔ)存鐵轉(zhuǎn)移至骨髓紅系祖細(xì)胞，導(dǎo)致鐵缺乏，大多數(shù)使用ESA的血液透析患者會(huì)同時(shí)接受靜脈鐵劑治療。透析患者長(zhǎng)期應(yīng)用靜脈鐵劑相關(guān)的繼發(fā)性鐵過(guò)載越來(lái)越引起臨床醫(yī)師和藥師的關(guān)注。該類患者中需要高度重視鐵缺乏和鐵過(guò)載的雙重風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)透析患者定量核磁檢查發(fā)現(xiàn)，鐵過(guò)載風(fēng)險(xiǎn)和靜脈鐵劑的累積劑量相關(guān)［13］。Bailie等［14］對(duì)12個(gè)國(guó)家共計(jì)32435名血液透析患者靜脈鐵劑劑量與臨床結(jié)局進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)每月接受靜脈鐵劑300～399mg組（HR=1.13）和400mg組或≥400mg組的死亡率高于未接受靜脈鐵劑或接受1～99、100～199或200～299mg組（HR=1.18）；與每月接受靜脈鐵劑100～199mg的患者相比，接受≥300mg的患者住院風(fēng)險(xiǎn)更高（HR=1.12）。Kuragano等［15］發(fā)現(xiàn)在高劑量靜脈注射鐵劑（每月≥200mg）患者中，急性心腦血管疾病（HR=6.02）和住院（HR=2.77）風(fēng)險(xiǎn)明顯高于未使用高劑量靜脈注射鐵劑的患者，該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，低血紅蛋白組發(fā)生急性心腦血管疾病（HR=3.78）和住院（HR=2.29）風(fēng)險(xiǎn)明顯高于目標(biāo)血紅蛋白組［16］。多中心研究顯示，與每月平均靜脈注射鐵劑145mg組相比，264mg組可降低慢性腎臟疾病患者死亡或重大不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，但在感染、感染住院、感染死亡發(fā)生率3個(gè)方面均無(wú)顯著差異。綜上，本文通過(guò)1例繼發(fā)性鐵過(guò)載的案例分析和藥學(xué)監(jiān)護(hù)，提示在手術(shù)患者需要警惕輸血和長(zhǎng)期應(yīng)用靜脈鐵劑相關(guān)的繼發(fā)性鐵過(guò)載。對(duì)于像手術(shù)患者、血液透析患者等繼發(fā)性鐵過(guò)載的高危人群，在合理使用靜脈鐵劑的基礎(chǔ)上，密切監(jiān)測(cè)鐵代謝的血漿標(biāo)志物和肝臟鐵儲(chǔ)存量。

作者:潘晨 談玲 苗思萌 孫一琦 沈素 單位:首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院