藥劑學(xué)理論和實驗教學(xué)的體會

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摘要現(xiàn)階段，口服制劑的質(zhì)量和療效一致性評價工作已經(jīng)全面展開，仿制藥一致性評價技術(shù)要求已經(jīng)，將對藥劑學(xué)教學(xué)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，對藥劑學(xué)理論教學(xué)和自主性實驗教學(xué)具有指導(dǎo)意義。本文總結(jié)了我校藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室近年來在藥劑學(xué)理論課和實驗課引入“仿制藥一致性”概念的嘗試和體會。

關(guān)鍵詞仿制藥一致性評價藥劑學(xué)理論教學(xué)實驗教學(xué)

1“仿制藥一致性評價”理念下的藥劑學(xué)理論教學(xué)設(shè)計

按照國家全面實施素質(zhì)教育、培養(yǎng)創(chuàng)新人才的要求，結(jié)合我國藥劑學(xué)本科教育的現(xiàn)狀和所面臨的挑戰(zhàn)，遵循藥學(xué)教育應(yīng)注重培養(yǎng)學(xué)生的學(xué)習(xí)能力、創(chuàng)新型思維、解決問題等方面能力的原則，在“仿制藥一致性評價”概念下，我們在講授“藥劑學(xué)”理論課程中更加側(cè)重實際問題的解決能力。例如，在講授衛(wèi)計委規(guī)劃教材第十章“粉體學(xué)基礎(chǔ)”時，不是僅停留在粒徑、比表面積、空隙率等概念的抽象講解上，而是將這些參數(shù)作為分析，檢測原料藥的關(guān)鍵理化特性進(jìn)行講解，特別是藥物原料粉體學(xué)性質(zhì)對于藥物制劑在多介質(zhì)中的溶出曲線的影響。通過分析溶出度通常可以用Noyes-Whitney公式進(jìn)行表示，一般情況下，隨著粒徑的減小，其粒度細(xì)微均勻，參數(shù)A比表面積增大，孔隙率增加，吸附性增強(qiáng)，溶解性增強(qiáng)，親和力變大化學(xué)反應(yīng)速率增加，改善了藥物的溶出度，能使有效成分較好地分散、溶解在胃液里，且與胃黏膜的接觸面積變大，更易被胃腸道吸收，從而提高了治療效果。又如，在案例教學(xué)上，我們以“阿考替胺片劑”為例，結(jié)合課堂研究“自制品與原研上市品溶出行一致性評價”的相關(guān)成果，闡述合適的阿考替胺的粒徑為D90≤20μm，用該粒徑原料制備的阿考替胺片劑與原研上市品在四種溶出介質(zhì)中溶出相似因子f2均大于50。結(jié)論是用該方法制備的阿考替胺片劑與原研上市品體外溶出行為相似。該研究案例清晰地為學(xué)生闡述“粉體學(xué)”性質(zhì)這一章節(jié)的核心環(huán)節(jié)，為什么要控制原料藥的粒徑，解決了什么樣的問題，究竟有什么樣的效果等學(xué)生一直比較疑惑的問題。促使傳統(tǒng)的以教師為中心、以書本為中心的教育模式轉(zhuǎn)變?yōu)橐詫W(xué)生為中心、以強(qiáng)化個體實踐為中心、以信息交流為中心，變被動教育為主動教育,變應(yīng)試教育為素質(zhì)教育，變知識教育為智能教育?！胺轮扑幰恢滦栽u價”指導(dǎo)下教學(xué)改革的目標(biāo)是建立以引導(dǎo)學(xué)生從記憶型、模仿型向思考型、創(chuàng)新型轉(zhuǎn)變的藥劑學(xué)教學(xué)體系。

2“仿制藥一致性評價”理念下的藥劑學(xué)自主性實驗探索

借鑒“仿制藥一致性評價”的理念，轉(zhuǎn)變教學(xué)理念，針對對藥劑學(xué)有濃厚興趣的學(xué)生，安排了開放性實驗，也稱為自主性實驗課題。課題時間安排在課外，將高?？蒲袑嶒炇蚁虮究茖W(xué)生開放，學(xué)生可以隨時到實驗室參加他們感興趣的課題。開放性實驗教學(xué)的目的是促使學(xué)生鞏固復(fù)習(xí)課堂學(xué)過的專業(yè)知識，同時鍛煉課堂知識的實際應(yīng)用能力，培養(yǎng)科學(xué)研究及產(chǎn)品開發(fā)等綜合能力。舉例來說，“仿制藥一致性評價”理念下的藥劑學(xué)自主性實驗。華法林鈉為“治療窗”狹窄的藥物，治療量(濃度)與中毒量(濃度)接近[8]。雖然華法林鈉是很有效的抗凝藥，但是用藥過程中卻有很大的導(dǎo)致出血的危險[9]。因此，藥劑學(xué)自主性實驗借鑒BCS分類系統(tǒng)對溶出度的要求，采用制劑手段提高國產(chǎn)華法林鈉的溶出度水平，提高國產(chǎn)制劑的質(zhì)量。步驟1，探索溶出度方法合理性在“仿制藥一致性評價”中的重要地位。在學(xué)生自主實驗的預(yù)試驗中，采用中國藥典15版中“華法林鈉片”項下的溶出度測定方法測定國產(chǎn)片與芬蘭產(chǎn)的進(jìn)口片的溶出度情況。測得結(jié)果為進(jìn)口片和國產(chǎn)片溶出均很快，且進(jìn)口片略好于國產(chǎn)片，但是差異很小。說明中國藥典規(guī)定的方法對華法林鈉不同制劑的溶出有拉平效應(yīng)，不能通過此方法檢測出差距。該步驟為學(xué)生理清課題學(xué)習(xí)的盲點，判斷“溶出度”方案的合理性問題，對學(xué)生理解衛(wèi)計委規(guī)劃教材教材第三章《藥物溶解與溶出及釋放》中“藥物的溶出速度”有很大幫助。步驟2，體外多條溶出曲線在“仿制藥一致性評價”中的應(yīng)用。四種溶出介質(zhì)中，國產(chǎn)片與芬蘭產(chǎn)的進(jìn)口片相比，都存在不同程度的差距。學(xué)生自主實驗研究發(fā)現(xiàn)，在水中，芬蘭進(jìn)口片10分鐘就可以基本全部溶出，而國產(chǎn)片要到30分鐘才可以基本全部溶出。在pH1.2鹽酸液中，進(jìn)口片與國產(chǎn)片溶出均不理想，45分鐘進(jìn)口片溶出77%，國產(chǎn)片溶出49%，但是進(jìn)口片在每個取樣點的溶出均比國產(chǎn)片高20%～30%。在pH4.5的醋酸鹽緩沖液中，國產(chǎn)片在30分鐘以前的溶出也遠(yuǎn)低于進(jìn)口片。在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中，國產(chǎn)片在45分鐘才全部溶出，進(jìn)口片在30分鐘就已經(jīng)全部溶出。可見國產(chǎn)片在溶出度上還有很大的改進(jìn)空間，可以通過提高溶出度來改進(jìn)其制劑工藝。該步驟有利于學(xué)生學(xué)習(xí)掌握溶出相似因子f2的計算、統(tǒng)計學(xué)比較等比較實用的數(shù)據(jù)分析手段，充分調(diào)動學(xué)生的主觀能動性。步驟3，藥劑學(xué)自主性實驗改良國產(chǎn)片處方的過程。經(jīng)過了改變輔料，增加輔料，增加粘合劑，加大崩解劑的量，改變崩解劑，進(jìn)一步改進(jìn)處方幾大步驟。雖然A.H.Amann的研究[10]認(rèn)為先將華法林鈉溶于水的工藝能改善溶出，但藥劑學(xué)學(xué)生自主性實驗發(fā)現(xiàn)采用此工藝制得的片劑，溶出度反而不如不將華法林鈉溶于水的工藝制得的片劑，說明此方法有待商榷。在多組學(xué)生的多次嘗試后，最終改進(jìn)的處方中，選用乳糖做主要填充劑，增加水溶性，選用淀粉漿作為粘合劑，玉米淀粉作為崩解劑，并加入適量微晶纖維素以提高其可壓性。在此步驟中，學(xué)生根據(jù)自己所學(xué)的知識，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，獨立完成工藝依據(jù)、實驗方案、實驗方法等整個過程，包括實驗所需材料、試劑及規(guī)格、儀器及型號、詳細(xì)的制備工藝流程、產(chǎn)品的質(zhì)量檢查方法及標(biāo)準(zhǔn)等，指導(dǎo)教師仔細(xì)審閱學(xué)生的實驗方案，與學(xué)生進(jìn)行討論，指出不足之處，學(xué)生就不足之處再行設(shè)計。如此反復(fù)進(jìn)行,教師引導(dǎo)學(xué)生對實驗?zāi)康摹⒎椒ê皖A(yù)期結(jié)果進(jìn)行全方位論證，最終擬定出較佳的研究方案。在此環(huán)節(jié)中,教師不替學(xué)生包辦,充分調(diào)動學(xué)生的主觀能動性，對學(xué)生理解衛(wèi)計委規(guī)劃教材第十二章《固體制劑》中“片劑的質(zhì)量控制與評價”有很大幫助。

3結(jié)論

開展仿制藥一致性評價，是國家食品藥品監(jiān)督管理總局自成立以來為保證群眾用藥安全有效所采取的一項重大舉措，將對醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。也因為此，仿制藥一致性評價也對藥劑學(xué)教學(xué)具有深遠(yuǎn)的影響?！胺轮扑幰恢滦栽u價”指導(dǎo)藥劑學(xué)教學(xué)的意義：一是有利于學(xué)生對藥劑輔料的深入理解；二是有利于學(xué)生對于制劑評價指標(biāo)的認(rèn)識，更關(guān)注制劑的內(nèi)在質(zhì)量和治療作用；三是有利于學(xué)生形成嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶嶒瀾B(tài)度，科學(xué)的思維方法；四是有利于與學(xué)生畢業(yè)就業(yè)崗位的銜接。

作者：鄒豪 盧光照 張翮 孫治國 魯瑩 單位：海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室