干細(xì)胞植入感染醫(yī)治分析

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異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)后患者感染的臨床表現(xiàn)常不同于免疫功能正常人群，往往起病急劇、發(fā)展迅速、病死率高，是移植后死亡的主要原因［1］。造血干細(xì)胞移植后感染一般分為造血重建前期(移植前至3周內(nèi))、造血重建后近期(3周至100d)和造血重建后遠(yuǎn)期(100d后)3個(gè)階段，不同階段的感染特點(diǎn)不同［2］，抗感染治療應(yīng)有針對(duì)性。本文主要分析造血重建后近期和遠(yuǎn)期階段感染的經(jīng)驗(yàn)性治療和轉(zhuǎn)歸。我們以抗感染藥物更換調(diào)整為節(jié)點(diǎn)，進(jìn)而對(duì)每個(gè)節(jié)段的抗感染治療特點(diǎn)及影響療效的因素進(jìn)行分析。

1資料與方法

1.1病例資料

選擇2007年11月至2010年6月在我院住院治療的感染患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)allo-HSCT植活后;2)確證髓系植入;(3)患者具有發(fā)熱等系統(tǒng)感染癥狀;(4)正規(guī)抗感染治療≥3d。具有下列任意1項(xiàng)者，即剔除:(1)自體造血干細(xì)胞移植者;(2)植入失敗者;(3)僅為皮膚、軟組織、口腔等局部感染者;(4)抗感染＜3d;(5)治療開始時(shí)病原學(xué)診斷已明確者。共105例入選。其中男33例，女72例。年齡11～62歲，中位年齡30歲。感染發(fā)生在移植后1～47個(gè)月，中位時(shí)間9個(gè)月。

105例患者中急性淋巴細(xì)胞白血病42例，急性髓系白血病38例(M1型3例，M2型19例，M3型1例，M4型5例，M5型6例，M6型3例，M7型2例)。急性雜合性白血病1例，慢性粒細(xì)胞性白血病17例，骨髓增生異常綜合征3例，急性再生障礙性貧血2例，非霍奇金淋巴瘤1例。親屬間HLA單倍型相合移植54例，同胞全合移植48例，非血緣移植3例。感染發(fā)生時(shí)，合并急性移植物抗宿主病(GVHD)者6例，均為Ⅰ～Ⅱ度;合并慢性GVHD者53例(局限型21例，廣泛型32例);無GVHD者46例。感染發(fā)生時(shí)未使用任何免疫抑制劑(包括他克莫司、環(huán)孢素A、皮質(zhì)醇激素、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等)者39例，使用1種免疫抑制劑者39例，2種者22例，3種或以上者5例。上呼吸道感染17例，下呼吸道感染68例，腸道感染7例，腸道和呼吸道雙部位感染者5例，感染部位不明者8例。

1.2方法

抗感染藥物包括各種抗生素、抗真菌藥、抗病毒藥，不包括抗結(jié)核藥、抗寄生蟲藥(不考慮劑量、用法等參數(shù))。以抗感染藥物更換調(diào)整為節(jié)點(diǎn)，將整個(gè)抗感染治療過程分為若干個(gè)節(jié)段(episode)。使用2種或以上抗感染藥物者，首先以廣譜抗生素更換作為節(jié)點(diǎn)，若使用2種以上廣譜抗生素，則以使用時(shí)間較長者界定;若未使用廣譜抗生素，則以使用時(shí)間較長的抗感染藥物界定。確定界定用抗感染藥物(或稱主要抗感染藥物)后，其他使用3d以上的抗感染藥物均作為相應(yīng)節(jié)段的合并用藥。合并用藥覆蓋多個(gè)節(jié)段時(shí)，作為每個(gè)節(jié)段的合并用藥。療效標(biāo)準(zhǔn)參照《衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》。研究終點(diǎn)為患者治療有效、死亡、自動(dòng)出院或轉(zhuǎn)院。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，均數(shù)之間比較采用非成組t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1各節(jié)段病例分布及抗感染藥物使用時(shí)間

至少使用1個(gè)節(jié)段抗感染治療者105例，至少使用2個(gè)節(jié)段者75例，至少3個(gè)節(jié)段者35例，抗感染節(jié)段數(shù)最多者為8個(gè)節(jié)段。

第一節(jié)段抗感染治療中位時(shí)間為5d(3～20d)，第二節(jié)段為7d(3～19d)，第三及以后節(jié)段為7d(3～18d)。

2.2不同節(jié)段的有效率及用藥特點(diǎn)

第一節(jié)段抗感染治療的有效率為25.71%(27/105)，第二節(jié)段為42.67%(32/75)，第三及以后節(jié)段為37.14%(13/35)，各節(jié)段有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.895，P＞0.05)。從累積有效率角度分析，第二節(jié)段抗感染治療后累積有效率達(dá)56.19%，較第一節(jié)段有效率增加近30%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20.165，P＜0.01)，但第三及以后節(jié)段治療后累積有效率與第二節(jié)段比較，增加不明顯(χ2=3.429，P＞0.05)。

有效病例的81.94%(59/72)均在前2個(gè)抗感染節(jié)段中獲得。

第一節(jié)段中使用率前三位的抗感染藥物是復(fù)方磺胺甲惡唑(21.90%)、左氧氟沙星(19.05%)和頭孢吡肟(16.19%)，第一節(jié)段中使用1種、2種和3種及以上抗感染藥物組的有效率分別為20.41%、25.71%和38.09%，使用不同種數(shù)藥物組的有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.407，P＞0.05)。第二節(jié)段使用率前三位的抗感染藥物為斯皮仁諾(34.67%)、亞胺培南(24.00%)和復(fù)方磺胺甲惡唑(21.33%)。第三及以后節(jié)段使用率前三位的抗感染藥物仍為亞胺培南(34.29%)、斯皮仁諾(31.43%)和復(fù)方磺胺甲惡唑(31.43%)。第二節(jié)段中使用1種、2種和3種及以上抗感染藥物組的有效率分別為45.83%、63.64%和24.14%，第三節(jié)段中使用1種、2種和3種及以上抗感染藥物組的有效率分別為55.56%、40.00%和6.25%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，在第二節(jié)段、第三及以后節(jié)段中，使用1種和2種藥物的治療組之間有效率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.139～1.312，P＞0.05)，但均高于使用3種及以上藥物組(χ2=7.757～8.123，P＜0.05)。

2.3幾種抗感染藥物使用情況

使用抗真菌藥物62例(59.05%)，其中61.29%的患者使用2個(gè)以上節(jié)段。按照文獻(xiàn)［3］，62例患者確診1例，臨床診斷5例，擬診56例。

另外，有38例(36.19%)使用復(fù)方磺胺甲惡唑防治卡氏肺孢子菌感染，29例(27.62%)使用窄譜抗革蘭陽性菌藥物，15例(14.29%)使用抗病毒藥物。上述3種藥物多數(shù)只用1個(gè)節(jié)段。

2.4抗感染治療有效率的影響因素

(1)抗感染治療的累積有效率與GVHD。急性GVHD、慢性GVHD和無GVHD三組患者累積有效率分別為66.67%、69.81%和69.57%，三組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.025，P＞0.05)，即抗感染治療的累積有效率與有無GVHD、是否為急慢性GVHD均無相關(guān)性。進(jìn)一步分析慢性GVHD中局限型與廣泛型病例的抗感染治療累積有效率，結(jié)果表明兩者之間差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.215，P＞0.05)。(2)抗感染治療有效率與免疫抑制劑。未使用任何免疫抑制劑、使用1種、2種和3種及以上免疫抑制劑組患者的累積有效率分別為74.36%、69.23%、63.64%和60.00%，四組之間差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.006，P＞0.05)，即抗感染治療的累積有效率與免疫抑制劑使用與否，及使用的品種數(shù)之間均無相關(guān)性。未使用任何免疫抑制劑組治療有效所需時(shí)間為(10.41±8.89)d，使用免疫抑制劑組為(11±7.32)d，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.26，P＞0.05)。此結(jié)果表明，抗感染治療達(dá)到有效所需時(shí)間與是否使用免疫抑制劑無關(guān)。(3)抗感染有效率與移植類型。同胞全合移植、單倍型移植和非血緣全合移植三組患者抗感染治療的累積有效率分別為72.92%、66.67%和66.67%，三組累積有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.48，P＞0.05)。說明抗感染治療的累積有效率與移植類型無相關(guān)性。

3討論

allo-HSCT患者有以下特點(diǎn):免疫功能尚未完全恢復(fù)［4］;使用免疫抑制劑;存在急、慢性GVHD;部分患者血象長期偏低;容易發(fā)生器官功能損傷。因?yàn)樯鲜鎏攸c(diǎn)，抗感染治療的有效性受到很大限制。本研究結(jié)果表明，經(jīng)驗(yàn)性治療的總體有效率在70%以下，這是allo-HSCT后患者長期生存的最大挑戰(zhàn)。

由于造血干細(xì)胞移植后感染發(fā)生率高而臨床表現(xiàn)無特異性，實(shí)驗(yàn)室診斷率低，病原學(xué)的診斷非常困難，而病情兇險(xiǎn)、進(jìn)展迅速的特點(diǎn)又要求盡早開始治療以降低病死率，這些都使得經(jīng)驗(yàn)性治療成為必然的選擇［5］。本研究首次采用分節(jié)段研究方法對(duì)allo-HSCT后感染的經(jīng)驗(yàn)性治療進(jìn)行分析。研究結(jié)果表明，大部分治療有效患者均在前2個(gè)節(jié)段獲得，也就是說，前2個(gè)節(jié)段的抗感染治療最為關(guān)鍵。另一方面，第二及以后節(jié)段的抗感染治療中，使用的抗感染藥物種類并非越多越好，換言之，如果第一節(jié)段抗感染中“廣覆蓋”還有意義的話，那么，第二節(jié)段及以后節(jié)段的抗感染治療中，“廣覆蓋”不但不提高療效，反而這組患者的治療效果更差。產(chǎn)生這種結(jié)果的原因，我們認(rèn)為(1)通過診斷與鑒別診斷，許多患者的抗感染治療已進(jìn)入降階梯或針對(duì)性治療階段，不需再“廣覆蓋”了，而仍然采用“廣覆蓋”治療的患者，其診斷必定沒有明確，導(dǎo)致治療方向多頭并進(jìn);(2)部分患者因病情危重，診斷手段受到限制，導(dǎo)致診斷不能明確，這組患者即使“廣覆蓋”治療，效果仍差。因此，第二及以后節(jié)段仍“廣覆蓋”治療預(yù)示療效不佳。本研究表明，allo-HSCT后感染患者抗感染治療中，要把握住前期抗感染階段，即初期要“廣覆蓋”(“首群覆蓋”)，后期要突出重點(diǎn)，明確方向。

本研究抗生素的選擇基本貫徹了降階梯治療原則。第一節(jié)段抗生素較多選用左氧氟沙星類的主要原因是該藥不用皮試，使用方便。但也有部分患者從基層醫(yī)療單位轉(zhuǎn)診過來，抗感染治療的降階梯原則未能很好執(zhí)行。本組病例分析表明，在allo-HSCT后感染患者的抗感染治療中，我們十分重視抗真菌和抗卡氏肺孢子菌的治療。已有研究表明，allo-HSCT后侵襲性真菌感染的發(fā)生率為14%～25%，病死率高達(dá)70%～90%［6］。侵襲性真菌感染的發(fā)生率與疾病狀態(tài)、HLA相合程度、GVHD、免疫抑制劑、廣譜抗生素長期使用和各種插管的應(yīng)用明顯相關(guān)［6－8］。目前真菌的鑒定主要依賴真菌培養(yǎng)，但等待培養(yǎng)結(jié)果時(shí)間較長，一般需要10d左右，還存在培養(yǎng)結(jié)果陰性或假陽性，不能為臨床提供早期診斷的依據(jù)，故不能完全依賴真菌培養(yǎng)，進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療十分必要［8］。血液科醫(yī)師應(yīng)充分認(rèn)識(shí)抗真菌(包括卡氏肺孢子菌)治療的地位，做到早期應(yīng)用并持續(xù)足夠長時(shí)間。

本研究結(jié)果表明，allo-HSCT后感染患者抗感染治療的總體療效與是否應(yīng)用免疫抑制劑、是否存在GVHD及移植類型無關(guān)，感染治療的起效時(shí)間也與是否應(yīng)用免疫抑制劑無關(guān)。由此推測，移植后感染患者的治療轉(zhuǎn)歸更多地與移植后患者機(jī)體本身的免疫狀態(tài)相關(guān)。因此，抗感染時(shí)免疫抑制劑似無必要減量。雖然allo-HSCT感染后治療的轉(zhuǎn)歸與上述因素關(guān)聯(lián)性不大，但已有研究表明，感染的發(fā)生率與急性GVHD相關(guān)［10－11］。

對(duì)于allo-HSCT后免疫缺陷群體，抗感染時(shí)抗生素的更換時(shí)機(jī)應(yīng)如何把握，至今尚無統(tǒng)一意見。對(duì)于非血液病感染患者，抗生素治療3～5d無效即更換已有共識(shí)，但對(duì)于血液病患者，尤其是allo-HSCT后患者，應(yīng)如何判定抗生素?zé)o效的時(shí)間，無相關(guān)研究資料。我們的結(jié)果表明，更換抗生素的中位時(shí)間是5～7d，即對(duì)于這些患者的抗感染治療，判定抗生素治療無效的時(shí)間應(yīng)比非血液病患者略長一些。