關(guān)于睪丸生殖細(xì)胞瘤的臨床醫(yī)學(xué)論文
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一、睪丸生殖細(xì)胞瘤概述
（1）睪丸生殖細(xì)胞瘤的分類
TGCT包括兩種不同的組織學(xué)亞型，精原細(xì)胞瘤（seminoma,SE）和非精原細(xì)胞瘤（nonseminoma,NSE）。精原細(xì)胞瘤具有育精生殖細(xì)胞的形態(tài)特征，對于放療和化療異常敏感。非精原細(xì)胞瘤細(xì)胞具有胚胎和胚外兩種分化狀態(tài)，包括受精卵時期（胚胎癌）、胚樣體細(xì)胞分化組織（畸胎瘤）以及不同的胚胎外衍生物（卵黃囊瘤和絨膜癌）。多數(shù)非精原細(xì)胞瘤是這些成分的混合體。嬰兒和老齡人中少見TGCT。嬰幼兒易發(fā)生卵黃囊瘤（yolksactumour，YST）和成熟畸胎瘤(teratoma，TE)，老齡人(臨床平均診斷年齡為53.6歲)易發(fā)生精母細(xì)胞精原細(xì)胞瘤（spermatocyticseminoma，SS）。精母細(xì)胞精原細(xì)胞瘤也很少見，僅占生殖細(xì)胞來源的精原細(xì)胞瘤的2%-5%。臨床上，精原細(xì)胞瘤和非精原細(xì)胞瘤的治愈率均超過90%，高于成人實體腫瘤。
(2)睪丸生殖細(xì)胞瘤發(fā)生的危險因素
TGCT具有復(fù)雜病理學(xué)特征。在TGCT發(fā)生過程中，易感基因和環(huán)境因素發(fā)揮重要作用。此外，種族、特定職業(yè)、較高的社會經(jīng)濟(jì)階層、陽性家族病史、睪丸萎縮、生殖腺不育、妊娠期高水平的雌激素接觸、新生兒黃疸、出生時的體重等因素都可能會增加TGCT的發(fā)病率。目前普遍認(rèn)為隱睪是TGCT發(fā)生的危險因素，近10%的TGCT與之有關(guān)。無論是否進(jìn)行睪丸矯正，隱睪患者發(fā)生TGCT的可能性增加四倍。(3睪丸生殖細(xì)胞瘤發(fā)生過程中生殖細(xì)胞的轉(zhuǎn)化機(jī)制有關(guān)TGCT發(fā)生過程中生殖細(xì)胞的轉(zhuǎn)化機(jī)制，存在兩種理論。第一種理論由Chagant和Houldsworth提出。他們認(rèn)為最可能發(fā)生轉(zhuǎn)化的靶細(xì)胞是處于偶線期—雙線期的精母細(xì)胞。在這個階段，細(xì)胞已經(jīng)完成DNA復(fù)制和p53蛋白上調(diào)。p53蛋白上調(diào)主要是延長各相期時間以及染色體的重組。如果精母細(xì)胞沒有完成染色體重組，DNA鏈則發(fā)生斷裂，p53將觸發(fā)細(xì)胞凋亡。該理論還認(rèn)為染色體重組異常的事件可能導(dǎo)致12號染色體短臂(theshortarmofchromosome12,12p)拷貝數(shù)增加。在該時期，若體內(nèi)存在致瘤性細(xì)胞周期蛋白D2，這種遺傳物質(zhì)不穩(wěn)定的細(xì)胞就可能逃脫p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，進(jìn)入惡性增殖周期，最終發(fā)育成為腫瘤細(xì)胞系。第二種理論由Skakkebaek和他的同事]提出，認(rèn)為胎兒生殖母細(xì)胞（原始生殖細(xì)胞）在子宮環(huán)境因素的影響下，可能發(fā)生異常的細(xì)胞分裂，這些異常細(xì)胞對于初生后和青春期的促性腺激素的刺激敏感，很容易發(fā)展為管內(nèi)生殖細(xì)胞未分化型（intratubulargermcellneoplasia,unclassifiedtype,IGCNU）。
二、睪丸生殖細(xì)胞瘤的遺傳易感性及相關(guān)基因
（1）遺傳易感性
研究發(fā)現(xiàn)25-33%的TGCT病人有遺傳易感性。大約2%的睪丸腫瘤患者會影響到其他家庭成員的病發(fā)。易感家庭的患病成員一般不多于2個，并且只是同宗兄妹而不是父子之間。Leahy應(yīng)用全基因組連鎖分析法對35個TGCT易感家族進(jìn)行的研究表明，1號、4號（兩個區(qū)域）、5號、14號和18號染色體有連鎖。另一項針對54個易感家族進(jìn)行的研究沒有發(fā)現(xiàn)1號染色體連鎖，但有證據(jù)表明4cen-q13參與TGCT的發(fā)生。研究還發(fā)現(xiàn)4號染色體其他區(qū)域（p14-p13）和5號染色體都有相似的結(jié)果。此項研究進(jìn)一步證實4號染色體連鎖，也表明18號染色體有連鎖，還發(fā)現(xiàn)2號染色體短臂和3q的端粒區(qū)也有連鎖。綜合兩項研究表明12號染色體長臂的端粒區(qū)有連鎖，但在各自的研究中沒有發(fā)現(xiàn)這一點。最近有研究表明，在隱睪和雙側(cè)生殖細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)Xq27有連鎖，但具體參與的基因尚不清楚。到目前為止，沒有關(guān)于嬰兒生殖細(xì)胞腫瘤和精母細(xì)胞精原細(xì)胞腫瘤的家族史研究的報道。
（2）感位點
TGCT中最常見的染色體異常形式是12號染色體短臂等臂染色體（isochromosomeoftheshortarmofchromosome12），即i(12p)，由Atkin和Baker于1981年發(fā)現(xiàn)。他們認(rèn)為TGCT的發(fā)生起源于一種減數(shù)分裂粗線期的前體細(xì)胞。目前為止，尚不能證實某一特定候選基因確與TGCT病理直接相關(guān)。
（3）基因家族
睪丸癌（cancer-testis,CT）基因?qū)儆谏臣?xì)胞瘤易感基因，并根據(jù)其表達(dá)譜不同而命名。健康男性中CT基因的表達(dá)僅限于配子和滋養(yǎng)層細(xì)胞。在惡性腫瘤男性中，限制CT基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制遭到破壞，這些CT基因表達(dá)在各種異質(zhì)性腫瘤中。表中列出一部分人CT基因及其染色體定位。目前應(yīng)用于鑒定CT基因的技術(shù)主要有，T細(xì)胞表面抗原克隆、cDNA文庫的血清學(xué)分析、差異基因表達(dá)分析和生物信息學(xué)。除了某些例外，多數(shù)已知的CT基因均定位于X染色體，歸屬于多基因家族。此外，也有許多CT候選基因定位于1、3、6、8、12、15、18、20及21號染色體上。研究表明，CT基因多在精原細(xì)胞瘤細(xì)胞中表達(dá)，非精原細(xì)胞瘤中少量表達(dá)，但在畸胎瘤中未檢測到CT基因表達(dá)。所以，CT基因的異常表達(dá)是睪丸生殖細(xì)胞腫瘤發(fā)生的一個重要特征。