化療對婦科惡性腫瘤患者功能的影響
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摘要】不同化療藥物可能對甲狀腺存在從輕度甲狀腺功能性異常到明顯甲狀腺疾病影響；許多分子靶向治療如酪胺酸激酶抑制劑、Ipilimumab和貝伐單抗等誘發(fā)原發(fā)甲狀腺功能低下（甲低）或甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）等，且其發(fā)生率高；細(xì)胞因子如IFN-α和IL-2等可引起常見甲狀腺功能異常；免疫治療如抗CTLA4單抗或PD-1抑制劑等也引起發(fā)病相對高甲狀腺炎，誘發(fā)甲狀腺功能低下。其他同位素碳（131I）化鈉或131I-標(biāo)記單抗也可引起甲狀腺機(jī)能減退。化療藥物對老年腫瘤和兒童腫瘤患者甲狀腺功能影響較大，而對成年人影響相對較小。對腫瘤合并甲狀腺疾病患者及化療藥物相關(guān)甲狀腺疾病患者，在治療期間可能需要增加甲狀腺腺素用量。鑒于腫瘤治療期間醫(yī)師可能忽略甲狀腺功能低下臨床癥狀，如疲乏、衰弱和記憶力下降等癥狀，甲狀腺功能異常疾病多誤診。因此，對婦科腫瘤化療患者，推薦進(jìn)行甲狀腺功能檢查，對伴有甲狀腺功能異?；颊撸M(jìn)行甲狀腺功能監(jiān)測。
【關(guān)鍵詞】甲狀腺；甲狀腺功能低下；甲狀腺功能亢進(jìn)；化療；腫瘤
一、不同化療藥物對腫瘤患者甲狀腺功能影響
腫瘤患者化療期間甲狀腺功能改變部分系甲狀腺本身病變，部分可能系化療對甲狀腺功能的影響。甲狀腺功能的影響是否與化療藥物的種類及其相關(guān)因素如何，目前研究報道少。Endo等[6]對下咽癌與喉癌進(jìn)行超選擇動脈介入化療后甲狀腺功能異常進(jìn)行研究。結(jié)果顯示，77.8%（21/27）進(jìn)行超選擇動脈介入化療發(fā)生甲低，33.3%（4/12）進(jìn)行單獨(dú)放療，41.1%（7/17）進(jìn)行系統(tǒng)放化療。結(jié)果動脈介入化療顯示明顯增加甲低發(fā)生。劉潔凡等[7]對87例肺癌、結(jié)腸癌和胃癌等腫瘤化療患者化療前后甲狀腺激素水平進(jìn)行了測定后比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者化療前后甲狀腺激素水平發(fā)生變化，惡性腫瘤患者化療后血清總?cè)饧谞钤彼幔═T3）、血清總甲狀腺素（TT4）、血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）和血清游離甲狀腺素（FT4）明顯低于化療前及正常對照組，而促甲狀腺激素（TSH）在化療前后差異無顯著性，結(jié)果提示化療可引起惡性腫瘤患者甲狀腺水平下降。劉欣等[8]研究結(jié)果提示細(xì)胞毒化療藥物可顯著影響下丘腦、垂體或甲狀腺的功能，而使用細(xì)胞因子會加強(qiáng)甲狀腺的自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致甲狀腺功能不全。Goss等[9]進(jìn)行紫衫醇+卡鉑聯(lián)合口服西地尼布（Cediranib）或安慰劑在晚期非小細(xì)胞癌療效的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)（NCICBR24號研究）。結(jié)果296例非小細(xì)胞癌患者入組，研究中期結(jié)果分析顯示化療聯(lián)合口服西地尼布（Cediranib）較安慰劑，可以增加化療反應(yīng)率及PFS（38%vs16%，P<0.0001）。但副作用西地尼布（Cediranib）組患者發(fā)生高血壓、甲低、手足綜合癥及胃腸道毒性明顯增加。Fujiwara等[10]對5-fu聯(lián)合貝伐單抗或單純化療的27例結(jié)直腸癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，11.1%（3/27）TSH水平高于>10µU/ml，48.1%（13/27）高于正常值。化療+貝伐單抗與單純化療兩組TSH水平比較差異無顯著性（50%vs45%，P=1.00）。2例甲低進(jìn)行甲狀腺腺素替代治療。研究結(jié)果提示5-fu影響甲狀腺功能，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究,但貝伐單抗治療不影響甲狀腺功能。Torino等[1]認(rèn)為細(xì)胞毒性化療藥物可能改變少部分成人腫瘤患者甲狀腺患者功能，在無放療的時候，有些化療藥物，如5-fu、雌激素、他莫西芬、L-門冬酰胺酶及米托坦等，僅影響甲狀腺激素結(jié)合蛋白，無臨床意義；有些化療藥物如順鉑、長春新堿及等在體外實(shí)驗(yàn)研究顯示對甲狀腺功能無明顯影響。近年用于非霍奇金淋巴瘤放射免疫治療的藥物131I-托西莫單抗也可引起甲狀腺機(jī)能減退。另外，用于藥物性甲狀腺切除或鑒別甲狀腺癌的同位素碘（131I）化鈉或用來治療嗜鉻細(xì)胞瘤的碘芐基胍（MIBG）均可引起甲低。綜上研究表明腫瘤化療期間，不同化療藥物及其相關(guān)藥物，對甲狀腺功能造成一定的影響。因此，在惡性腫瘤化療過程中應(yīng)密切監(jiān)測甲狀腺功能，并進(jìn)行保護(hù)及合理防治。
二、分子靶向治療及免疫治療對腫瘤患者甲狀腺功能影響
隨著免疫治療和分子靶向治療應(yīng)用各種惡性腫瘤，研究顯示其引起甲狀腺功能異常明顯增加。2017年美國Nishijima等[11]對1996年至2016年9月期間FDA批準(zhǔn)的7個晚期腫瘤患者單藥PD-1/PD-L1抑制劑（nivolumab、pembrolizumab或atezolizumab）與化療的安全性及耐受性的隨機(jī)對照研究進(jìn)行性薈萃性分析，主要指標(biāo)包括血液學(xué)毒性及免疫學(xué)相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)、因毒反應(yīng)治療中斷情況或死亡等指標(biāo)。結(jié)果入組3450例非小細(xì)胞肺癌及黑色素瘤患者，與化療相比，PD-1/PD-L1抑制劑組較化療組明顯降低了高度疲勞、感覺神經(jīng)病變、腹瀉及血液學(xué)毒性、各種惡心、嘔吐、便秘等發(fā)生，但增加了發(fā)生皮疹、瘙癢、結(jié)腸炎、轉(zhuǎn)氨酶升高、甲亢、甲低等疾病發(fā)生風(fēng)險。Shang等[12]通過對應(yīng)用PD-1抑制劑治療后內(nèi)分泌系統(tǒng)副作用進(jìn)行系統(tǒng)分析及薈萃分析。結(jié)果顯示與化療或Everolimus或Cetuximab對照組比較，PD-1抑制劑明顯增加了甲低（RR=6.38，95%CI:3.78~10.77；P<0.001）和甲亢發(fā)生風(fēng)險（RR=5.08，95%CI:2.55~10.14；P<0.001），但未增加甲狀腺炎發(fā)生風(fēng)險。與Ipilimumab對照組比較，單純PD-1抑制劑發(fā)生甲低和甲亢風(fēng)險似乎高，但發(fā)生甲狀腺炎發(fā)生風(fēng)險低。同樣采用腫瘤相關(guān)抗原NY-ESO-1進(jìn)行腫瘤免疫治療，可能在HLA-A2（+）或（-）發(fā)生甲亢或甲低。采用血管內(nèi)皮生長因子受體的酪氨酸激酶抑制劑靶向治療可誘導(dǎo)甲狀腺功能異常。Matulonis等[13]對復(fù)發(fā)卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌給予血管內(nèi)皮生長因子受體激酶Cediranib顯示，46/47例患者進(jìn)行治療，結(jié)果臨床獲益率30%；2度甲低43%；3級毒性反應(yīng)20%以上，包括高血壓（46%）、疲勞（24%）和腹瀉（13%）。Reismüller等[14]回顧性分析了30例接受貝伐單抗的兒童原發(fā)性中樞神經(jīng)腫瘤。中位年齡9.9歲，貝伐單抗劑量9.5mg/kg（5~15mg/kg），間隔2~3周，每個患者平均接受15.9療程治療。其中29例進(jìn)行其他治療。結(jié)果無貝伐單抗相關(guān)腫瘤內(nèi)出血發(fā)生，2例Ⅲ級高血壓，1例腎病綜合癥，Ⅰ級和Ⅲ級蛋白尿分別為1例和5例，12/30例淋巴細(xì)胞減少癥，7/30例甲低，無心臟相關(guān)并發(fā)癥。結(jié)果提示應(yīng)該對兒童患者應(yīng)該長期監(jiān)測淋巴細(xì)胞減少癥和甲低，另外其是否增加成年人高血壓有待研究。Ipilimumab是抗細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原4（CTLA4）人單克隆抗體，目前用于晚期黑色素瘤、腎癌等腫瘤免疫治療。Min等[15]報道3例接受單純Ipilimumab或Ipilimumab聯(lián)合貝伐單抗聯(lián)合治療黑色素瘤。1例出現(xiàn)了嚴(yán)重眼睛疼痛、突出和眶周水腫TSH水平正常、甲狀腺抗體升高，但抗TSH受體水平低滴度，提示為Graves’眼病。2例呈現(xiàn)甲低，檢查發(fā)現(xiàn)顯示為甲狀腺炎。結(jié)果提示進(jìn)行抗CTLA4治療晚期腫瘤同時，應(yīng)注意Ipilimumab引起甲狀腺功能異常等。但貝伐單抗是否誘發(fā)內(nèi)分泌疾病目前不清，僅有少量研究提示甲低與貝伐單抗相關(guān)。細(xì)胞因子是腫瘤免疫治療常用措施之一。Čáp[16]認(rèn)為自身免疫性內(nèi)分泌疾病是免疫治療常見副作用,其中細(xì)胞因子IFN-α和IL-2可導(dǎo)致2-10%甲狀腺炎；抗單抗CTLA4可引起甲亢或甲低等，抗CD1受體和配體的單抗引起甲狀腺功能異常；氨酸激酶抑制劑50%患者存在甲低，機(jī)制可能為甲狀腺炎癥所致，導(dǎo)致甲狀腺素（T4）水平下降。IFN-a2副作用之一是甲狀腺機(jī)能減退，10%~15%患者IFN-a2治療后發(fā)生原發(fā)性甲狀腺機(jī)能減退。Khan等[17]認(rèn)為自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）包括橋本甲狀腺炎和Grave’s疾病等，是常見器官特異性自身免疫異常。其中細(xì)胞因子IL-1α，IL-1β，IL-2，IL-4，IL-6，IL-8，IL-10，IL-12，IL-13，IL-14，TNF-α和IFN-γ在刺激T細(xì)胞、B細(xì)胞及自身免疫中發(fā)揮重要重要。因此，早期識別和處理免疫治療后內(nèi)分泌系統(tǒng)并發(fā)癥異常，對化療患者具有重要意義。
老年腫瘤是腫瘤患者中特殊人群，其不同于年輕患者，其臟器生理功能發(fā)生不同程度的下降。表現(xiàn)為老年患者腎小球隨年齡增加而逐步下降，藥物清除率也相應(yīng)下降，與之年齡相關(guān)的藥代動力學(xué)隨之發(fā)生改變，產(chǎn)生相關(guān)并發(fā)癥。如鉑類、甲氨蝶呤和博來霉素等藥物因老年腎小球?yàn)V過功能下降，藥物排泄降低，使藥物蓄積，可能增加毒副反應(yīng)。表現(xiàn)在骨髓造血功能下降[18]，表現(xiàn)為更容易發(fā)生骨髓抑制；肝臟酶活性降低，導(dǎo)致藥物分解代謝及解毒代謝下降，增加治療毒性副反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生；神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量減少，化療藥物的神經(jīng)毒性更加明顯。鄒春華等[19]對398例老年惡性腫瘤患者與健康人群進(jìn)行甲狀腺激素和促甲狀腺激素（TSH）水平測定的對照研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)老年惡性腫瘤患者的甲狀腺功能異常發(fā)生率與健康群體比較無差異，老年惡性腫瘤患者進(jìn)行化療干預(yù)后甲狀腺功能異常，以亞臨床甲減的患病率最高。但目前有關(guān)老年腫瘤發(fā)病狀況相對較少，且可參加臨床研究的老年腫瘤比例患者少，65歲以上或75歲患者參加臨床研究的比例更加減少[20]。因此，應(yīng)密切關(guān)注老年腫瘤患者的內(nèi)分泌系統(tǒng)改變。兒童期是人體生長發(fā)育的重要階段，與成人更有明顯不同。隨著年齡的增長，細(xì)胞、組織器官的分化完善及其功能的成熟。影響兒童體格發(fā)育的因素主要包括：先天因素、遺傳因素、營養(yǎng)因素、急慢性疾病、生活環(huán)境等。對兒童腫瘤患者，隨著化療及放療等綜合治療措施的應(yīng)用，長期存活患兒增加。雖然目前放化療患兒的影響近期副作用及生長及內(nèi)分泌等遠(yuǎn)期副作用研究越來越多，但有關(guān)兒童期腫瘤患者化療后長期副作用報道，尤其是內(nèi)分泌系統(tǒng)及其生長發(fā)育影響報道仍較少。Cohen等[21]對進(jìn)行化療、手術(shù)放療單純或綜合治療后51例高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤6.1年長期隨訪。結(jié)果糖尿病前期或糖尿病、甲低和卵巢功能低下發(fā)生率分別為50%、59%和75%，聽力喪失和牙齒問題也是常見副作用。結(jié)果提示需密切關(guān)注長期生存患兒常見晚期副作用。王菊香等[22]采用放射免疫分析法分別測定30例急性白血?。ˋL）患兒強(qiáng)烈化療前后血清甲狀腺激素（TH）水平，并以28例健康兒童為對照。結(jié)果化療完全緩解后的AL患兒，強(qiáng)烈化療后總甲狀腺素和總?cè)庠彼崦黠@低于強(qiáng)烈化療前及健康對照組，而促甲狀腺激素（TSH）強(qiáng)烈化療前后差異無顯著性，提示強(qiáng)烈化療可引起AL患兒TH水平的變化，主要表現(xiàn)為低T3或低T3和低T4，而TSH正常，且其變化可反映強(qiáng)烈化療后患兒的全身狀況。強(qiáng)烈化療后AL患兒存在不同程度的血清TH水平異常。其作用機(jī)制可能系化療可能致甲狀腺細(xì)胞處于增殖狀態(tài)和活躍的代謝狀態(tài)，對化療藥較敏感，化療后可導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞死亡，甲狀腺功能下降。
四、化療對腫瘤合并甲狀腺疾病患者的影響
腫瘤合并甲狀腺功能異常患者，多數(shù)由于原發(fā)甲狀腺疾病引起，少數(shù)是腫瘤化療及放療誘發(fā)。甲狀腺功能低下是聯(lián)合化療常見的并發(fā)癥，甲狀腺功能亢進(jìn)者機(jī)率較低。即使入院時甲狀腺功能較好、且抗體正常的患者也要加強(qiáng)化療期間的甲狀腺功能水平監(jiān)控，警惕甲狀腺危象的發(fā)生。覃咸雄等[23]對乳腺癌伴甲亢患者圍手術(shù)期及化療期間甲狀腺危象防治進(jìn)行探討，結(jié)果2例患者未進(jìn)行術(shù)前甲狀腺功能檢查，6例未進(jìn)行甲狀腺功能控制，均于術(shù)后6~20h出現(xiàn)甲狀腺危象反應(yīng)，檢測圍手術(shù)期血清甲狀腺激素，發(fā)現(xiàn)FT3，F(xiàn)T4明顯高于正常范圍，TSH明顯低于正常范圍。治療期間要注意檢測患者的血壓、心率等生命指標(biāo)，高度警惕心動過緩患者的臨床癥狀。腫瘤患者甲亢未得到良好控制而引發(fā)的嚴(yán)重并發(fā)癥，主要誘因?yàn)槭中g(shù)、感染、創(chuàng)傷及化療等。若甲亢未不及時處理可能會導(dǎo)致昏迷、肺水腫、心力衰竭，嚴(yán)重者會導(dǎo)致患者死亡。因此，因重視腫瘤化療患者甲狀腺危象檢測與處理。甲狀腺激素是否影響化療反應(yīng)，目前研究少。Rebbaa等[24]研究顯示甲狀腺激素模擬物甲腺乙酸通過抑制細(xì)胞增生和血管再生具有抗腫瘤，同時研究也發(fā)現(xiàn)甲腺乙酸具有逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥作用。實(shí)驗(yàn)研究顯示其可增強(qiáng)耐藥乳腺癌和骨肉瘤細(xì)胞對阿霉素、VP16、順鉑和曲古抑菌素A作用，結(jié)果顯示是阿霉素耐藥乳腺癌細(xì)胞的有效增敏劑。Huang等[25]研究顯示T3可以增加MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞對5-Fu和紫衫醇化療敏感性，機(jī)制可能系從促進(jìn)G0-G1期向S期轉(zhuǎn)化。表明化療前低劑量或高劑量T3聯(lián)合5-Fu可以增加化療敏感性，且安全有效。Torino等[1]目前研究顯示不同化療藥物對甲狀腺功能影響存在差異。從中度甲狀腺功能性異常到明顯甲狀腺疾病。在化療期間，對發(fā)生甲狀腺疾病患者或伴有促甲狀腺素異?；颊?，有必要進(jìn)行甲狀腺素替代治療，可能需要增加甲狀腺腺素的用量。另外，研究顯示化療期間甲狀腺功能異常與療效和預(yù)后相關(guān)。腎透明細(xì)胞癌采用舒尼替尼治療后發(fā)生甲低的的總生存期優(yōu)于未發(fā)生甲低患者[26]；采用Ipilimumab治療轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌后，發(fā)生甲低等免疫副作用與腫瘤緩解相關(guān)[27]。同樣，甲低也可改善神經(jīng)膠質(zhì)瘤預(yù)后及乳腺癌發(fā)病風(fēng)險等[28]。研究提示甲低的發(fā)生有可能成為化療反應(yīng)的標(biāo)記物。有關(guān)其發(fā)生機(jī)制不清，可能是甲低減輕抗腫瘤藥物的代謝，導(dǎo)致藥物體內(nèi)持續(xù)水平高，增加藥物有效率有關(guān)。綜上所述，無論化療、分子靶向治療、免疫治療或放射同位素標(biāo)記的腫瘤治療等，均可以引起甲狀腺功能異常。臨床醫(yī)師化療期間可能會忽略甲狀腺功能低下的臨床癥狀，如疲乏、衰弱、抑郁等，而引起甲狀腺功能異常漏診，因而影響患者生活質(zhì)量。因此，化療期間對化療相關(guān)性甲狀腺功能異常及伴有甲狀腺疾病患者，推薦常規(guī)進(jìn)行甲狀腺功能檢查和監(jiān)測[29-30]。
作者;余歡 李小平 單位：北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科
