兒科超說明書用藥問題分析

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【摘要】目的：為我國兒科超說明書用藥提供可參考的建議。方法：分析我國兒科超說明書用藥的現(xiàn)狀，找出其原因，借鑒國外相關(guān)國家的經(jīng)驗(yàn)。結(jié)果：我國兒科超說明書用藥情況普遍存在，原因較多，超說明書用藥有利有弊。結(jié)論：國家出臺(tái)政策鼓勵(lì)兒童藥品研發(fā)，減少不必要的臨床試驗(yàn)，完善相關(guān)法律法規(guī)，對(duì)兒科超說明書用藥實(shí)行分級(jí)管理，加強(qiáng)合理用藥指導(dǎo)。

【關(guān)鍵詞】兒科；藥品說明書；超說明書

1兒科超說明書用藥的現(xiàn)狀

超說明書用藥的現(xiàn)象在國內(nèi)外頻繁發(fā)生，兒科超說明用藥的情況也比較普遍。在對(duì)2016年寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院小兒外科門診762張?zhí)幏?、?015年9月-2016年8月南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇盛澤醫(yī)院兒科門診1200張?zhí)幏?、?015年9月-2016年8月蘇州地區(qū)九家醫(yī)院兒科門診13200張?zhí)幏降难芯恐邪l(fā)現(xiàn)，基本上每個(gè)醫(yī)院的兒科都不可避免地出現(xiàn)超說明書用藥情況[2]。

1.1兒科超說明書用藥的主要類型

在兒科超說明書用藥的類型有“未提及兒童用藥信息”、“給藥劑量”、“給藥頻次”、“年齡”、“適應(yīng)癥”、“禁忌癥”、“給藥途徑”等[3]。在所有處方中“未提及兒童用藥信息”的比例最高，造成這類型的超說明書用藥占比很高的原因是由于我國沒有對(duì)兒童用藥進(jìn)行充分的研究，特別是臨床上面的相關(guān)數(shù)據(jù)沒有落實(shí)到位。在兒童用藥說明書上存在試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺失的現(xiàn)象，因此在描述此類藥品的用藥信息時(shí)難以充分完整地表達(dá)?！俺m應(yīng)癥用藥”也頻繁出現(xiàn)，比如在面對(duì)兒科門診黃疸患者中，常常用雙歧桿菌三聯(lián)活菌予以治療，在面對(duì)呼吸道感染的患者時(shí)用抗組胺藥進(jìn)行治療等。這些行為雖不符合藥品說明書用藥要求，但確實(shí)存在其治療功效?！俺o藥劑量”、“超給藥頻次”、“超給藥途徑”這三種類型實(shí)則是不符合用法用量進(jìn)行給藥。由于醫(yī)生護(hù)士在臨床中不能保證每次給藥都順利，或者因?yàn)閮和陨碓蚨仨毟淖冇梅ㄓ昧康炔豢煽匾蛩鼐佣?，因此不可避免地?huì)出現(xiàn)這種類型的兒科超說明書用藥現(xiàn)象。“超齡”用藥的發(fā)生主要是由于醫(yī)生導(dǎo)致的，醫(yī)生在給藥之前沒有仔細(xì)核對(duì)藥品說明書而僅憑經(jīng)驗(yàn)給藥，或者在權(quán)衡利弊之后，根據(jù)患者的實(shí)際情況必須選擇這種藥物進(jìn)行治療。

1.2各年齡段兒科超說明書用藥發(fā)生率的比較

將年齡標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分段：新生兒期（0-28d）；嬰兒期（29d-12月）；幼兒期（1-3歲）；學(xué)齡前期（4-6歲）；學(xué)齡期（7-11歲）；青春期（12-18歲）。新生兒期是超說明書用藥頻率最高的，據(jù)2015年9月-2016年8月蘇州地區(qū)九家醫(yī)院兒科門診處方顯示，高達(dá)58.69%；幼兒期（45.94%）和學(xué)齡前期（47.45%）的發(fā)生率相對(duì)較高，其他時(shí)期的發(fā)生率相對(duì)較少[4]。

1.3不同種類藥物超說明書用藥發(fā)生率的比較

在上述的三所醫(yī)院處方數(shù)據(jù)中，在2016年寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院小兒外科門診處方中各類藥品超說明書用藥發(fā)生率較高的為：抗腫瘤藥和免疫調(diào)節(jié)藥（75.24%）與神經(jīng)系統(tǒng)用藥（63.41%），其余藥物相對(duì)而言較低[2]；在2015年9月-2016年8月南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇盛澤醫(yī)院兒科門診處方里各類藥品中超說明書用藥發(fā)生率較高的為：抗變態(tài)反應(yīng)用藥（55.88%）、呼吸系統(tǒng)用藥（47.11%）、營養(yǎng)保健藥（34.86%）[5]；蘇州地區(qū)九家醫(yī)院兒科門急診處方中超說明書用藥中的藥物種類以中成藥（38.62%）、抗菌藥物（35.26%）、呼吸系統(tǒng)用藥（34.12%）為主[6]。

1.4超說明書用藥有利有弊

兒科超說明書用藥有一定的積極效果。醫(yī)生會(huì)以病人健康為中心，當(dāng)某種癥狀無法用其他符合適應(yīng)癥的藥品代替治療，在面臨只能超說明書用藥且其益處大于可能帶來不良反應(yīng)所造成的危害時(shí)，可以達(dá)到積極的治療效果，并且對(duì)目前兒科藥品審批制度起到補(bǔ)充的作用，也可以推動(dòng)藥物治療學(xué)的發(fā)展進(jìn)步[7]。兒科超說明書用藥也會(huì)帶來一定的消極效果。藥品用于臨床治療前都不可跳過臨床試驗(yàn)這個(gè)門檻，超說明書用藥無試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持，因此給醫(yī)師帶來了執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)；兒童超說明書用藥后可能會(huì)引起藥品不良反應(yīng)，給兒童的安全帶來威脅；醫(yī)療糾紛事件也必然增加。

2兒科超兒科超說明書用藥的原因

2.1兒科藥品缺乏臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)且專用藥品少

兒童作為特殊的群體，對(duì)其進(jìn)行的臨床試驗(yàn)要求嚴(yán)格。在試驗(yàn)中將涉及較多倫理的問題，因此缺少參加藥物臨床試驗(yàn)的兒童受試者，導(dǎo)致藥品的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不能詳細(xì)全面地收集與分析，在數(shù)據(jù)上缺乏支撐藥品安全與有效的證據(jù)，造成了缺乏兒童用藥信息，藥品安全信息和適應(yīng)證不完整[8]；用藥信息不明確集中體現(xiàn)在說明書的用法用量規(guī)定上，比如孟魯斯特納咀嚼片的說明書規(guī)定了2歲以上兒童的用法用量，但在“兒童用藥”項(xiàng)下標(biāo)示“已在6個(gè)月至14歲兒童進(jìn)行了安全性和有效性研究；6個(gè)月以下兒童的安全性和有效性尚未研究”。因此在6個(gè)月到2歲之間的兒童的用法用量并沒有明確的規(guī)定。成人用藥占據(jù)了大部分藥品市場(chǎng)，與之相比，專門用于兒童的藥品數(shù)量較少。例如片劑、膠囊劑等其他不適合兒童服用的制劑一旦使用就會(huì)導(dǎo)致兒科超說明書用藥的發(fā)生，目前兒科專用藥品在品種、規(guī)格和劑型上不能滿足臨床治療的需求。

2.2兒科藥品說明書更新滯后

兒科藥品說明書反映的是現(xiàn)在或者過去對(duì)某種藥品臨床試驗(yàn)研究的結(jié)果，然而在臨床治療的過程中，醫(yī)生憑借自己的經(jīng)驗(yàn)和學(xué)識(shí)將某種藥品用來治療與說明書用法不一致的病癥，或在用法用量上加以改變等手段來達(dá)到理想的治療效果，有過的研究規(guī)定范疇以外的給藥途徑比說明書規(guī)定范疇以內(nèi)的療效好。在很大程度上由于兒童用藥量少、商業(yè)回報(bào)率低等，藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)說明書更新不積極、不及時(shí)。兒科藥品說明書很難做到與臨床治療方法相一致，藥品說明書的更新滯后的現(xiàn)象在所難免。

2.3醫(yī)師執(zhí)業(yè)行為不規(guī)范且兒科用藥監(jiān)管不嚴(yán)

醫(yī)師執(zhí)業(yè)行為不規(guī)范是造成兒科超說明書用藥現(xiàn)象頻發(fā)的主要原因之一，醫(yī)師可能對(duì)超說明書用藥的認(rèn)知還不夠完整，不能了解兒科超說明書用藥其嚴(yán)峻之處。個(gè)別醫(yī)師為了在藥品的銷售中獲取利潤，將藥品推銷員對(duì)藥品作用的描述近似地當(dāng)成藥品說明書而引起超說明書用藥。兒科用藥監(jiān)管不嚴(yán)也是導(dǎo)致超說明書用藥發(fā)生的原因之一，我國的兒童用藥現(xiàn)狀就目前而言，缺乏一定的管理制度與法律規(guī)定，難以有效地對(duì)兒童用藥起支撐和保護(hù)的作用。

3國外超說明書用藥規(guī)制

目前,全球?qū)λ幤返某f明書使用進(jìn)行相關(guān)立法的國家有且僅有7個(gè),分別是美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本。在這七個(gè)國家中，除印度禁止使用超出規(guī)格的藥物外，美國、德國等六個(gè)國家均允許合理的超說明用藥。在美國，法律允許超說明書用藥，認(rèn)為有時(shí)的超說明書用藥是出自于對(duì)患者的最佳利益進(jìn)行權(quán)衡選擇的，如果禁止了醫(yī)師超說明書用藥就是剝奪了患者獲得健康的權(quán)益。但對(duì)于超說明書用藥的條件，進(jìn)行了相關(guān)的規(guī)定：第一患者在面臨生命威脅時(shí)；第二是沒有更優(yōu)的治療手段時(shí)；第三是有比較權(quán)威的證據(jù)支撐超說明書藥物具有療效；第四是評(píng)估使用該超說明書的藥物，患者獲得的權(quán)益要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于制藥企業(yè)，美國雖然不允許制藥企業(yè)向公眾進(jìn)行超說明書的宣傳，但同意其向醫(yī)療機(jī)構(gòu)和保險(xiǎn)公司發(fā)送其藥物超說明書的新用途證明期刊，并提前向FDA提交一份同樣的證明資料。如果超說明書的藥物被美國官方認(rèn)可，便會(huì)載入官方文件，就會(huì)被納入醫(yī)療保險(xiǎn)，醫(yī)師在臨床上就可以應(yīng)用被載入官方文件的該超說明書藥物。在英國，法律也是允許進(jìn)行超說明書用藥的。英國對(duì)于超說明書用藥領(lǐng)域比較小心謹(jǐn)慎，不僅規(guī)定了特定人員具有開具超說明書處方的資格，如臨床的醫(yī)師和牙醫(yī)，在特殊情況下，藥師、護(hù)師、放射科醫(yī)師也具有權(quán)限。對(duì)于給病人開具處方的醫(yī)師或牙醫(yī)，必須對(duì)患者負(fù)責(zé)到底，需要及時(shí)跟蹤記錄患者的用藥情況。對(duì)于超說明書用藥的信息依據(jù)，英國也進(jìn)行了限定，主要以《英國國家處方集》和《英國國家處方集（兒童卷）》為依據(jù)，這兩部處方集不僅權(quán)威而且更新速度快，包含最新的醫(yī)學(xué)研究成果，在這兩部《處方集》中，對(duì)于超說明書的用法用量有詳細(xì)的描述。

4規(guī)范超說明書用藥的措施

4.1出臺(tái)政策，鼓勵(lì)兒科藥品研發(fā)

相應(yīng)政策的制定能為藥品研發(fā)企業(yè)提供一定的保障措施，能幫助企業(yè)克服研發(fā)道路上的重重阻礙。我國需出臺(tái)相關(guān)政策來支持研發(fā)兒童用藥的企業(yè)，給予企業(yè)一定程度的補(bǔ)貼，鼓勵(lì)企業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)兒童制劑。對(duì)于那些兒科超說明書用藥次數(shù)頻繁的藥品，國家相應(yīng)部門應(yīng)敦促對(duì)應(yīng)的藥品生產(chǎn)企業(yè)來完善藥品說明書。政策的制定要落到實(shí)處，加大監(jiān)督執(zhí)行的力度，嚴(yán)格執(zhí)行要求，政策要根據(jù)當(dāng)下的情況進(jìn)行適度的調(diào)整。

4.2制定法律，對(duì)兒科超說明書用藥實(shí)行分級(jí)管理

醫(yī)療機(jī)構(gòu)可將兒科超說明書用藥有可能給患兒帶來的危害風(fēng)險(xiǎn)分為A、B、C三個(gè)級(jí)別。在判定級(jí)別過程中需要審方藥師積極認(rèn)真的工作。A級(jí)別：屬于超說明書用藥，在過往的臨床治療后沒有出現(xiàn)過不良反應(yīng)或者出現(xiàn)過程度很輕的不良反應(yīng)，治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于危害程度，有醫(yī)學(xué)循證、臨床治療共識(shí)、文獻(xiàn)或其他權(quán)威資料的支持。比如可選擇性H2受體拮抗藥西咪替丁，用于消化性潰瘍的治療，而皮膚科將該藥單用或與H1受體拮抗藥伍用，用于治療蕁麻疹。對(duì)于類似的治療方法，醫(yī)師需在處方上注明使用依據(jù)并得到科室主任的認(rèn)同，在經(jīng)過知情同意后不必列在不合理用藥的范圍之中。B級(jí)別：屬于超說明書用藥，有一定的理論依據(jù)，但在臨床上使用較少，缺乏較權(quán)威資料和文獻(xiàn)的支持。醫(yī)師要謹(jǐn)慎處理，盡量避免出現(xiàn)這種情況，在確定沒有其他治療方案時(shí)根據(jù)治療需要程度而采取這種方案。比如兒童在搶救過程中，情況危急又迫于治療需要。對(duì)于此類情況，醫(yī)師必須經(jīng)過科室權(quán)威醫(yī)師的批準(zhǔn)，并在醫(yī)囑上寫明詳細(xì)的原因，要向患者的監(jiān)護(hù)人準(zhǔn)確地告知可能帶來的不良反應(yīng)，在監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書之后才可超說明書用藥且不屬于不合理用藥。醫(yī)院應(yīng)將此次用法備案，定期提交到醫(yī)院藥事管理委員會(huì)上討論。C級(jí)別：屬于超說明書用藥，沒有理論依據(jù)，藥品的使用違反了禁忌癥的規(guī)定，給患者帶來的危害遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于益處。由于過去醫(yī)藥技術(shù)不發(fā)達(dá)，某個(gè)別藥品未能檢測(cè)出其嚴(yán)重的不良反應(yīng)，在經(jīng)過大量臨床使用后發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)確實(shí)存在，有醫(yī)師缺乏更新的藥學(xué)知識(shí)，就會(huì)出現(xiàn)這種狀況。審方藥師對(duì)于類似不合理用藥的處方應(yīng)不予通過，并且建議更改處方。

4.3規(guī)范醫(yī)生和藥師的執(zhí)業(yè)行為

臨床醫(yī)師沒有其他更優(yōu)的治療手段，無法避免使用超說明書的藥物時(shí)，醫(yī)師應(yīng)該做到這些，首先醫(yī)師在給患者選擇藥物時(shí)要出于對(duì)患者具體病情的考慮，以維護(hù)患者利益為目的，對(duì)超說明書的藥物，醫(yī)師也要具有充分的了解，確保使用該藥物對(duì)患者的病情益處要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)；其次，醫(yī)生要與患者充分溝通，尊重患者的知情同意權(quán)。對(duì)于使用該超說明書的藥物可能造成的一些不可預(yù)見的風(fēng)險(xiǎn)，要讓患者充分了解到，并在獲得患者同意后簽署知情同意書。建議根據(jù)支持使用說明書以外藥物的證據(jù)水平，實(shí)施不同的知情同意。（1）有高質(zhì)量證據(jù)支持處方外用藥的，按照治療同意程序進(jìn)行，并實(shí)行知情同意；（2）無高質(zhì)量證據(jù)支持的，執(zhí)行書面知情同意。藥品的潛在效益和風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)分開評(píng)估，并取得“特殊用途”的同意，即根據(jù)研究計(jì)劃的進(jìn)程，獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，同時(shí)簽署書面知情同意書。

4.4加強(qiáng)兒科超說明用藥指導(dǎo)

中國藥學(xué)會(huì)以及各地藥學(xué)會(huì)應(yīng)當(dāng)出臺(tái)超說明書用藥專家共識(shí)，將超說明書用藥的臨床經(jīng)驗(yàn)匯編成冊(cè)，并組織進(jìn)行臨床試驗(yàn)加強(qiáng)對(duì)兒科超說明用藥的指導(dǎo)，促進(jìn)臨床合理用藥。醫(yī)療機(jī)構(gòu)要建立藥事管理風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組，當(dāng)醫(yī)師進(jìn)行超說明書用藥時(shí)，要主動(dòng)報(bào)備醫(yī)院的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組，經(jīng)過醫(yī)院的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估商討過后，判定超說明書用藥對(duì)病人帶來的益處要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其帶來的弊端時(shí)，可以允許醫(yī)師對(duì)病人進(jìn)行超說明書用藥，在對(duì)病人進(jìn)行超說明書用藥后，要對(duì)患者負(fù)責(zé)，對(duì)患者的病情隨時(shí)進(jìn)行記錄，建立檔案，跟蹤患者用藥情況。

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作者：秦晴 陸超 單位：南京中醫(yī)藥大學(xué)翰林學(xué)院