普魯士藍(lán)納米粒子在生物醫(yī)學(xué)治療中的應(yīng)用

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摘要：隨著生物醫(yī)學(xué)診斷和治療的持續(xù)深入研究，出現(xiàn)了多種醫(yī)學(xué)診斷和治療新方法，為人類的健康提供了更大的保證，其中納米生物技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)診斷和治療中的應(yīng)用日益增多，基于納米技術(shù)，開發(fā)傳統(tǒng)材料的生物醫(yī)學(xué)新應(yīng)用成為了人們的研究熱點(diǎn)。普魯士藍(lán)是一種歷史悠久的藍(lán)色染料，其制備過程簡(jiǎn)單、綠色、成本低，化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，具有優(yōu)良的物理、化學(xué)、光學(xué)以及磁性等性能，已經(jīng)在許多領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。近年來，普魯士藍(lán)開始在生物醫(yī)學(xué)診斷和治療領(lǐng)域中嶄露頭角，它已經(jīng)成功的被開發(fā)為新型的核磁共振造影劑和光聲成像造影劑，并且在藥物輸送系統(tǒng)和光熱治療等領(lǐng)域也開始占有一席之地，開發(fā)基于納米技術(shù)的普魯士藍(lán)的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用已經(jīng)成為極具吸引力的研究方向。本文對(duì)普魯士藍(lán)在生物醫(yī)學(xué)診斷和治療中的應(yīng)用及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：普魯士藍(lán)；生物醫(yī)學(xué)診斷；生物醫(yī)學(xué)治療；納米生物技術(shù)

前言

為了保障人類的健康和提高人們的生活質(zhì)量，生物醫(yī)學(xué)診斷和治療學(xué)科自創(chuàng)立開始便成為了人類永恒的研究課題，在過去的50年里，納米技術(shù)的發(fā)展開始逐漸對(duì)生物醫(yī)學(xué)診斷和治療領(lǐng)域產(chǎn)生影響，基于納米技術(shù)，開發(fā)傳統(tǒng)材料的生物醫(yī)學(xué)新功能已經(jīng)成為了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)[1,2]。然而，現(xiàn)有的金納米材料[3,4]、碳納米管[5]和石墨烯等[6]生物醫(yī)學(xué)診斷和治療制劑要么成本高、要么制備過程復(fù)雜，又或生物安全性缺乏保證，大大制約了生物醫(yī)學(xué)診斷和治療學(xué)科的發(fā)展。普魯士藍(lán)是18世紀(jì)德國(guó)人發(fā)現(xiàn)的一種藍(lán)色染料，具有優(yōu)良的光物理、電光學(xué)以及磁性等性能，已經(jīng)在許多領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用[7-10]。普魯士藍(lán)制備過程簡(jiǎn)單、綠色，反應(yīng)條件溫和，成本低，表面容易修飾，化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，更是一種治療放射性中毒的臨床用藥[11]，是醫(yī)院常規(guī)儲(chǔ)備藥物之一，已得到美國(guó)食品及藥物管理局的認(rèn)證[12,13]。因此，開發(fā)普魯士藍(lán)在生物醫(yī)學(xué)診斷和治療領(lǐng)域的應(yīng)用將有利于解決現(xiàn)有診療制劑生物安全性得不到保證且價(jià)格昂貴等生物醫(yī)學(xué)難題，具巨大的科研價(jià)值和應(yīng)用價(jià)值。本文將對(duì)普魯士藍(lán)納米粒子在生物醫(yī)學(xué)診斷和治療中的應(yīng)用和研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1普魯士藍(lán)納米粒子在生物醫(yī)學(xué)診斷中的應(yīng)用

1.1普魯士藍(lán)納米粒子作為核磁共振造影劑

核磁共振成像（NuclearMagneticResonanceImaging，NMRI）是一種通過檢測(cè)機(jī)體不同部位水質(zhì)子在外加磁場(chǎng)作用下弛豫行為的差別進(jìn)而進(jìn)行成像的成像模式[14,15]。核磁共振成像能夠高分辨地對(duì)物體內(nèi)部結(jié)構(gòu)進(jìn)行成像，因此在物理化學(xué)、生物醫(yī)學(xué)等方面得到了廣泛的應(yīng)用，而在實(shí)際的診斷過程中往往需要使用核磁共振造影劑來增強(qiáng)核磁共振成像效果。Shokouhimehr等人在2009年首次證明了普魯士藍(lán)納米粒子可以作為一種T1核磁造影劑[12]。其文章中指出，普魯士藍(lán)結(jié)構(gòu)中和碳原子結(jié)合的Fe2+具有較低的自旋（S=0），而和氮原子結(jié)合的Fe3+具有較高的自旋（S=5/2），從而普魯士藍(lán)具有能夠減少體系水中氫核縱向弛豫時(shí)間（T1）的能力。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在500MHz（11.7T）的磁場(chǎng)作用下，1.7mM的普魯士藍(lán)納米粒子具有明顯的核磁成像效果，同時(shí)其團(tuán)隊(duì)還對(duì)普魯士藍(lán)的吞噬性和細(xì)胞毒性進(jìn)行驗(yàn)證，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明普魯士藍(lán)通過胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞，不具有明顯毒性，生物安全性可靠。隨后Shokouhimehr等人利用普魯士藍(lán)納米粒子開發(fā)出了具有T1核磁造影功能和小分子載體功能[13]雙功能的納米平臺(tái)。研究人員證明，普魯士藍(lán)納米粒子能將負(fù)載在其表面的一種名為德克薩斯紅(TexasRedC5)的小分子成功轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)部，而普魯士藍(lán)納米粒子依舊保持了其良好的T1核磁造影功能。Song等人在2013年以一種具有類沸石結(jié)構(gòu)的膠狀普魯士藍(lán)納米粒子為納米支架，以離子交換的方法使Gd(III)離子和葉酸分子成功嫁接到普魯士藍(lán)納米粒子的表面，合成了了一種具有癌癥生物靶向性的T1核磁造影劑[16]。此種核磁造影劑的T1弛豫率增高到驚人的23.9mM-1S-1，具有非常好的核磁造影功能，能以極低的濃度使小鼠體內(nèi)的卵巢瘤產(chǎn)生清晰的核磁共振圖像；而其表面的葉酸分子則保證了靶向腫瘤細(xì)胞的高效性。其課題組也對(duì)該核磁造影劑的穩(wěn)定性和生物安全性進(jìn)行了研究，證明該造影劑性質(zhì)穩(wěn)定，生物安全性較高，具有非常良好的臨床應(yīng)用前景。

1.2普魯士藍(lán)納米粒子作為光聲成像造影劑

光聲成像（photoacoustictomography，PAT）是利用生物組織吸收短激光脈沖后產(chǎn)生的超聲波效應(yīng)進(jìn)行聲學(xué)顯影的新型成像模式[17]。由于其具有高空間分辨率和無創(chuàng)性等優(yōu)點(diǎn)，成為了近年來人們關(guān)注的熱點(diǎn)，尤其是在腦結(jié)構(gòu)及功能成像，乳腺癌成像和腫瘤血管檢測(cè)等領(lǐng)域[18,19]。由于機(jī)體內(nèi)源性生色團(tuán)對(duì)激光固有的低吸收會(huì)導(dǎo)致深層組織成像的低信號(hào)效應(yīng)，因此優(yōu)良的光聲成像造影劑是確保高質(zhì)量光聲成像的必要條件[20-22]。本課題組的Liang等人在2013年成功將普魯士藍(lán)納米粒子開發(fā)為一種新型的光聲成像造影劑[23]，其繼承了普魯士藍(lán)本納米粒子粒徑可控、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、成本低和生物安全性高等優(yōu)點(diǎn)，又具有非常良好的光聲成像效果。實(shí)驗(yàn)顯示，普魯士藍(lán)納米粒子在765nm處具有非常明顯的光聲效應(yīng)，在2.25MHz超聲換能器的檢測(cè)下，60μg/mL的普魯士藍(lán)納米粒子能夠成功的透過4.3cm的雞胸肌肉進(jìn)行高質(zhì)量成像。課題組還對(duì)小鼠的腦部進(jìn)行了對(duì)比成像，發(fā)現(xiàn)小鼠在注射20mg/kg的普魯士藍(lán)納米粒子5分鐘后光聲成像效果明顯增強(qiáng)，成像質(zhì)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于未注射造影劑的對(duì)照組。最后其團(tuán)隊(duì)還對(duì)普魯士藍(lán)的生物安全性進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)成像30天后的實(shí)驗(yàn)組小鼠的心、肝、脾、肺和腎等組織的切片無明顯損傷，再次證明了普魯士藍(lán)納米粒子高生物安全性的特性。

2普魯士藍(lán)納米粒子在生物醫(yī)學(xué)治療中的應(yīng)用

2.1普魯士藍(lán)納米粒子在藥物輸送系統(tǒng)中的應(yīng)用

Wang等人在2013年以普魯士藍(lán)納米粒子為載體，成功將DNA藥物遞送到前列腺癌細(xì)胞中，進(jìn)而進(jìn)行癌癥的基因治療[24]。其文章中表明普魯士藍(lán)納米粒子作為基因載體具有價(jià)格低廉、制備簡(jiǎn)單、粒徑可控、生物安全性高和可降解等優(yōu)點(diǎn)，通過共價(jià)結(jié)合的方法可以在普魯士藍(lán)納米載體上負(fù)載大量的DNA藥物，進(jìn)而通過細(xì)胞內(nèi)吞將藥物遞送到癌癥細(xì)胞中，實(shí)現(xiàn)癌癥的基因治療。文章中的共聚焦實(shí)驗(yàn)表明普魯士藍(lán)負(fù)載的DNA藥物能夠順利進(jìn)入癌癥細(xì)胞并實(shí)現(xiàn)癌癥的基因治療，而沒有載體負(fù)載的DNA藥物幾乎不能進(jìn)入癌癥細(xì)胞，達(dá)不到治療的目的。其文章中還比較了不同載體負(fù)載DNA藥物后的基因治療效果，由于普魯士藍(lán)納米載體負(fù)載量高，遞送效率高，所以治療效果遠(yuǎn)好于其他藥物載體，表明了普魯士藍(lán)納米粒子作為藥物載體的必要性和高效性。

2.2普魯士藍(lán)納米粒子在光熱治療中的應(yīng)用

光熱治療(photothermaltherapy，PTT)是一種通過光熱轉(zhuǎn)換劑將光能轉(zhuǎn)化為熱能進(jìn)而使腫瘤組織達(dá)到一定溫度并死亡的新型癌癥治療方法[27-29]。和傳統(tǒng)癌癥治療方法相比，光熱治療具有顯著的微創(chuàng)性和靶向性，近年來成為了人們關(guān)注和研究的焦點(diǎn)。光熱轉(zhuǎn)換劑決定著光熱治療是否能夠靶向并高效地?zé)崆谐[瘤細(xì)胞，是光熱治療推廣應(yīng)用的核心因素。本課題組的Fu等人[30]首次將普魯士藍(lán)這種古老的染料開發(fā)為一種新型的光熱轉(zhuǎn)換劑，和傳統(tǒng)的金納米棒、金納米殼，碳納米管和石墨烯等傳統(tǒng)光熱材料相比，普魯士藍(lán)具有制備簡(jiǎn)單、綠色、成本低和生物安全性高等優(yōu)點(diǎn)。文章中指出通過簡(jiǎn)單的水熱共沉淀法，能制備出立方體狀的、粒徑在42nm左右的普魯士藍(lán)納米粒子，并發(fā)現(xiàn)這種普魯士藍(lán)納米粒子具有很好的光熱轉(zhuǎn)換效率。濃度為0.5mg/mL的普魯士藍(lán)溶液在被808nm激光照射10min的過程中溫度升高速度較快，最高溫度達(dá)60℃，且在被照射的第3min左右，溫度即升至43℃，完全達(dá)到了光熱殺死腫瘤細(xì)胞的溫度臨界值（42℃），具有非常明顯的光熱治療效果。值得一提的是普魯士藍(lán)納米粒子光熱轉(zhuǎn)換機(jī)制為能級(jí)躍遷，其光熱穩(wěn)定性高，可多次反復(fù)利用，解決了很多傳統(tǒng)光熱材料的難題。3小結(jié)及展望近年來，納米生物技術(shù)已經(jīng)對(duì)生物醫(yī)學(xué)診斷和治療領(lǐng)域產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，基于納米材料的生物醫(yī)學(xué)診斷和治療技術(shù)已經(jīng)成為了新的研究熱點(diǎn)。普魯士藍(lán)作為一種古老的藍(lán)色染料，在生物醫(yī)學(xué)診斷和治療的應(yīng)用中體現(xiàn)出了卓越的性質(zhì)，克服了許多傳統(tǒng)診療制劑制備復(fù)雜、價(jià)格昂貴和生物安全性低的缺點(diǎn)。

綜上所述，基于納米技術(shù)的普魯士藍(lán)應(yīng)用項(xiàng)目極具前景，普魯士藍(lán)納米粒子的相關(guān)研究極具重要意義。目前普魯士藍(lán)在生物醫(yī)學(xué)診斷和治療中的應(yīng)用的研究仍處于初級(jí)階段，普魯士藍(lán)作為一種無機(jī)材料不能自主靶向診療部位，因此對(duì)普魯士藍(lán)進(jìn)行分子靶向或抗體靶向的生物修飾以實(shí)現(xiàn)診斷和治療的定點(diǎn)化、準(zhǔn)確化和診療一體化將是未來普魯士藍(lán)在生物醫(yī)學(xué)診斷和治療中應(yīng)用的主要研究方向。隨著科學(xué)的進(jìn)步，這些問題都將逐步得到解決，具有診斷和治療功能的多功能普魯士藍(lán)制劑將會(huì)對(duì)生物醫(yī)學(xué)診斷和治療領(lǐng)域產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

作者：劉偉 胡樂婧 林麗 劉愛龍 馮珊珊 單位：哈爾濱工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院