稀土上轉(zhuǎn)換納米材料的生物醫(yī)學(xué)運(yùn)用

前言：想要寫(xiě)出一篇引人入勝的文章？我們特意為您整理了稀土上轉(zhuǎn)換納米材料的生物醫(yī)學(xué)運(yùn)用范文，希望能給你帶來(lái)靈感和參考，敬請(qǐng)閱讀。

摘要：稀土上轉(zhuǎn)換納米材料（UCNP）是以一種遵循反Stokes定律的新型發(fā)光材料，具有發(fā)射光譜窄、穩(wěn)定性好、發(fā)光強(qiáng)度高的光學(xué)特性，以及材料毒性低、熒光壽命長(zhǎng)、抗光漂白能力強(qiáng)等化學(xué)性質(zhì)。近年來(lái)，隨著納米技術(shù)的迅速發(fā)展，UCNP在各個(gè)領(lǐng)域發(fā)揮出重要作用，尤其在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中。文章簡(jiǎn)單介紹了UCNP的構(gòu)成，重點(diǎn)綜述UCNP在生物傳感、生物成像、腫瘤治療等生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的最新研究進(jìn)展，并對(duì)其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行展望。

關(guān)鍵詞：稀土上轉(zhuǎn)換納米材料；生物醫(yī)學(xué)；生物材料；發(fā)光材料

1稀土上轉(zhuǎn)換納米材料結(jié)構(gòu)組成

UCNP通常由基質(zhì)、敏化劑與激活劑構(gòu)成。目前研究發(fā)現(xiàn)，以NaYF4作為基質(zhì)，Er3+、Tm3+、Ho3+離子對(duì)共摻雜的材料是UCL性能最好且最具潛力的UCNP[3]。其合成方法主要包括水熱/溶劑熱法、溶膠凝膠法、熱分解法等。其中，水熱/溶劑熱法和熱分解法因具有靈活控制晶粒生長(zhǎng)并且一次合成過(guò)程可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)納米材料的制備及表面修飾等優(yōu)點(diǎn)，是目前應(yīng)用最廣泛的合成方法[4]。通過(guò)以上方法合成的UCNP通常由疏水性配體（油胺、油酸）封端，導(dǎo)致合成的材料水溶性和生物相容性差。為了將UCNP更好地應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，對(duì)其進(jìn)行表面功能化修飾尤為重要。主要方法包括配體除去、配體氧化、配體交換、表面硅烷化，以及兩親性聚合物包覆等方法。

2生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用

2.1生物傳感

UCNP具有多個(gè)發(fā)射峰且發(fā)射譜帶窄，以及近紅外激發(fā)下顯示出低背景自發(fā)熒光的特性，使其特別適用于生物傳感的應(yīng)用。UCNP已被廣泛用于檢測(cè)各種生物變量（如溫度、pH值）。支持溫度傳感應(yīng)用的是波爾茲曼分布理論。Er3+是常見(jiàn)用于溫度傳感的鑭系離子，Er3+在520nm和550nm處的UCL，分別對(duì)應(yīng)2H11/2→4I15/2和4S3/2→4I15/2能級(jí)躍遷，因此可以用來(lái)檢測(cè)溫度。MaestroLM等[5]設(shè)計(jì)了第一臺(tái)NaYF4∶Yb/Er納米材料用于細(xì)胞測(cè)溫，使用它可以精確檢測(cè)單個(gè)癌細(xì)胞，如HeLa癌細(xì)胞的溫度（25℃~45℃，區(qū)間區(qū)分低至為0.5℃）。Rodríguez-SevillaP等[6]將具有光熱轉(zhuǎn)化作用的金納米棒與細(xì)胞共孵育后，向培養(yǎng)液中加入U(xiǎn)CNP，最后采用800nm激光對(duì)金納米棒進(jìn)行輻照，使其產(chǎn)生熱量，進(jìn)而引起細(xì)胞周?chē)鷾囟鹊纳撸ㄟ^(guò)UCNP的熒光值計(jì)算出相應(yīng)位置的溫度值。

2.2生物成像

2.2.1CT成像

CT是臨床診斷和治療中應(yīng)用最廣泛的成像技術(shù)之一，該技術(shù)基于X射線衰減系數(shù)。UCNP中一些鑭系元素離子具有較強(qiáng)的X射線衰減能力，所以其可作為CT造影劑。在鑭系元素中，镥具有最高的原子序數(shù)。ShenJW等[7]將NaLuF4作為基質(zhì)材料的UCNP應(yīng)用于CT成像。其他研究者也對(duì)基于Yb3+的NaYbF4∶Gd/Yb/Er，NaYbF4∶Tm和基于Gd3+的NaGdF4∶Yb/Er的UCNP作為CT成像進(jìn)行了充分研究[8，9]。UCNP為CT造影劑的構(gòu)建提供新的原料來(lái)源。

2.2.2MRI成像

MRI是一種較新的醫(yī)學(xué)成像技術(shù)，其掃描通常需要造影劑以提高靈敏度和準(zhǔn)確度。在元素周期表中具有最高數(shù)目未配對(duì)電子的Gd3+常用作MRI造影劑。Gd3+與二亞乙基三胺五乙酸（diethylenetriamine-pentaaceticacid，DTPA）的螯合物是臨床上最常用的造影劑之一[10]。研究發(fā)現(xiàn)其造影劑在體內(nèi)釋放游離Gd3+具有高毒性，將Gd3+離子摻入U(xiǎn)CNP中可以顯著降低釋放從而減少毒性[11]。ZhangH等[12]研制出用于標(biāo)記T細(xì)胞的超小型NaGdF4-TAT納米探針，靜脈注射24h后通過(guò)T1加權(quán)MRI可以靈敏地跟蹤標(biāo)記過(guò)的T細(xì)胞簇。BijuS等[13]研究出一種新型UCNPMRI造影劑（NP-PAA-FA），其可作為低于1.5TT1加權(quán)造影劑、3TT1/T2雙重加權(quán)造影劑和超高磁場(chǎng)高效T2加權(quán)造影劑。該造影劑主要特征是通過(guò)改變磁場(chǎng)強(qiáng)度而改變?cè)煊皠┑念?lèi)型，此項(xiàng)研究將極大地推動(dòng)MRI造影劑在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展。

2.2.3光學(xué)成像

UCNP已經(jīng)引起了許多研究者對(duì)將其應(yīng)用于光學(xué)造影劑的興趣。典型的NaYF4∶Yb，Er可以在980nm激發(fā)下發(fā)出明亮的熒光，由于其聲子能量低、上轉(zhuǎn)換熒光效率高和發(fā)光顏色豐富等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛用于小動(dòng)物成像[14]。ZhangK等[15]通過(guò)酰胺化反應(yīng)將納米金剛石（nanodiamonds，ND）和NaYF4∶Yb，Er納米顆粒結(jié)合，制備出UCNP-ND用于光學(xué)成像和細(xì)胞中藥物遞送的新型納米平臺(tái)，由于強(qiáng)烈的上轉(zhuǎn)換熒光和pH響應(yīng)性藥物釋放，UCNP-ND可以為可視化和腫瘤治療中藥物遞送提供新的思路。

2.2.4多模態(tài)成像

常規(guī)的單個(gè)成像技術(shù)有其固有的限制和缺點(diǎn)。多模態(tài)成像可以彌補(bǔ)其缺點(diǎn)，使疾病在早期診斷階段得到更加準(zhǔn)確的信息，從而提高疾病的治愈率。MRI/CT雙模態(tài)成像是最普遍的成像組合。JinX等[16]通過(guò)熱解法首次合成具有優(yōu)異的MRI/CT成像性能和相對(duì)低毒性的聚乙二醇（polyethyleneglycol，PEG）修飾NaGdF4∶Dy的納米粒子。CT和MRI成像無(wú)法進(jìn)行細(xì)胞水平成像，光學(xué)成像在細(xì)胞水平具有較高分辨率和靈敏度，但不具有較高空間分辨率和難以提供三維組織的缺點(diǎn)。因此，將熒光成像與CT和MRI成像相結(jié)合，可以獲得組織和細(xì)胞級(jí)的高分辨成像。SunQ等[17]合成了具有優(yōu)異MRI/UCL/CT三模態(tài)成像性能、較低毒性且無(wú)熒光淬滅的NaGdF4∶Yb/Er，Tm@NaGdF4∶Yb@NaNdF4∶Yb納米材料。將多種成像相結(jié)合制備一種多功能成像探針在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

2.3腫瘤治療

2.3.1光動(dòng)力治療

光動(dòng)力治療（photodynamictherapy，PDT）[18]是在激發(fā)光的照射下，光敏劑（photochemicalsensitizer，PS）被激發(fā)將氧氣轉(zhuǎn)化為活性氧，殺死癌細(xì)胞的治療方法。其因具有微創(chuàng)性和時(shí)空選擇性被廣泛應(yīng)用于腫瘤治療領(lǐng)域。典型PDT由PS、激發(fā)光和氧氣構(gòu)成。常規(guī)PDT受到激發(fā)光穿透深度的限制，UCNP具有UCL性質(zhì)用于PS的激活，從而提高穿透深度[19]。UCNP介導(dǎo)的PDT在深部腫瘤治療方面已取得巨大成果。然而，缺乏腫瘤選擇性而對(duì)正常組織不可避免的光毒性仍然是一個(gè)棘手的問(wèn)題。LiF等[20]研究出腫瘤pH敏感光動(dòng)力納米材料（pHsensitivephotody-namicnanomaterials，PPN），由自組裝PS接枝的pH響應(yīng)性聚合物配體（pHresponsivepolymerligand，PPL）和UCNP組成。在正常血液pH=7.4時(shí)，PPN帶負(fù)電，沒(méi)有光活性，在腫瘤細(xì)胞外pH=6.5時(shí)快速將其表面電荷從陰性轉(zhuǎn)變?yōu)殛?yáng)性，并在腫瘤細(xì)胞內(nèi)/溶酶體pH=5.5時(shí)進(jìn)一步分解成單個(gè)UCNP，此過(guò)程促進(jìn)聚集的PS解離成自由分子，而顯著增強(qiáng)PS的光活性。在NIR照射下，PPN的UCL可以誘導(dǎo)酸性腫瘤微環(huán)境中游離PS的光激發(fā)，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均表明，PPN可以克服傳統(tǒng)PS不足作為潛在新型PDT用于未來(lái)癌癥診療。

2.3.2光熱治療

光熱療法（photothermaltherapy，PTT）[21]是利用具有較高光熱轉(zhuǎn)換效率的材料作為光熱劑，在NIR照射下吸收光能并轉(zhuǎn)化為熱能來(lái)殺死癌細(xì)胞的治療腫瘤的新方法。由于稀土離子的消光系數(shù)較低，在直接光照下轉(zhuǎn)化為熱能的能力有限。而當(dāng)其與較強(qiáng)消光系數(shù)等電位納米粒子（如Au、CuS）耦合時(shí)，可提高PTT的有效性。QianLP等[22]制備出NaYF4∶Yb，Er@NaYF4@SiO2@Au納米顆粒（粒徑70～80nm）用于PTT可有效破壞人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞，顯示出較好的抗腫瘤療效。FanW等[23]將超小型CuS加入到UC-NPs@SO2納米粒子表面制造出一種核心衛(wèi)星納米治療(core-satellitenanotheranostic，CSNT)物質(zhì)，基于CuS顯著的PTT效應(yīng)，CSNT可以在NIR照射下產(chǎn)生細(xì)胞毒性熱，還通過(guò)摻雜的高-Z元素（Yb/Gd）作為放射增敏劑產(chǎn)生高度局部化的增強(qiáng)輻射效果。

2.3.3成像指導(dǎo)腫瘤治療

近年來(lái)，隨著納米醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，集多功能為一體的可視化成像指導(dǎo)的腫瘤診療成為一個(gè)熱點(diǎn)話(huà)題。研究發(fā)現(xiàn)UCNP可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)腫瘤的診斷與治療。YuZ等[24]研究出一種超小型具有良好靶向性并可在光學(xué)成像，MRI、CT成像下進(jìn)行PDT的新型UC-NP[MNPs（MC540）/DSPE-PEG-NPY]。該UCNP對(duì)過(guò)表達(dá)Y1受體的腫瘤（如乳腺癌細(xì)胞）具有高靶向性，核殼MNP（MC540）可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)異的上轉(zhuǎn)換熒光成像，其中摻雜Gd3+和Lu3+稀土離子可分別增強(qiáng)MRI和CT成像。其在體外和體內(nèi)顯示出良好PDT治療效果。該納米材料的研發(fā)將為臨床中過(guò)表達(dá)Y1受體的腫瘤診療提供一個(gè)新思路。為了提高腫瘤治療效果，研究者將兩種或以上治療模式集合于一體，實(shí)現(xiàn)療效互補(bǔ)、協(xié)同作用以增強(qiáng)抗腫瘤療效。LuM等[25]制備多功能納米材料AuNRs@SiO2-IR795，實(shí)現(xiàn)集成的PTT/PDT和熒光成像，協(xié)同PDT/PTT對(duì)體外癌細(xì)胞抑制效率顯著增高。

3總結(jié)與展望

UCNP被稱(chēng)為具有巨大光學(xué)特性的技術(shù)奇跡，其具備的上轉(zhuǎn)化熒光成像及成像性質(zhì)，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域表現(xiàn)出潛在的應(yīng)用前景。但目前研究的大多數(shù)UCNP的發(fā)光效率低于1%，因此研制出較高發(fā)光效率的UCNP將是一項(xiàng)重要的任務(wù)。未來(lái)UCNP研究方向?qū)?huì)是如何設(shè)計(jì)多功能UCNP來(lái)構(gòu)建綜合實(shí)現(xiàn)疾病成像、診斷、治療一體化平臺(tái)。目前大多數(shù)UCNP研究仍停留在實(shí)驗(yàn)階段，在UCNP正式應(yīng)用于臨床之前，需要對(duì)其毒性進(jìn)一步研究。盡管很多研究顯示UCNP在短期應(yīng)用下不會(huì)對(duì)機(jī)體造成較大的毒性損傷，但其毒性非常復(fù)雜，仍未完全闡明并且其長(zhǎng)期毒性和慢性毒性仍有待進(jìn)一步研究。

作者：李丹 李響 單位：哈爾濱醫(yī)科大學(xué)