基因多態(tài)性研究精選(九篇)

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第1篇：基因多態(tài)性研究范文

一、BRCA1/BRCA2基因

1.BRCA1基因

BRCA1的分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能： Hall等通過基因連鎖分析，發(fā)現(xiàn)位于17q21的乳腺癌易感基因。Narod等調(diào)查驗(yàn)證了此基因并命名為BRCA1。BRCA1 基因是一個約100kb 的大基因，人類BRCA1 蛋白由1863個氨基酸殘基組成，分子量為180 000-220 000，其N-末端有一個126殘基的鋅指區(qū)， 位于第3-5外顯子之間。BRCA1 蛋白具有以下特征性結(jié)構(gòu)域：

①BRCA1蛋白質(zhì)N 端為鋅指結(jié)構(gòu)域， 具有泛素連接酶的作用。②C 末端為一酸性結(jié)構(gòu)域， 對細(xì)胞周期監(jiān)控DNA 損傷修復(fù)起重要作用。兩個BRCT 交界處形成疏水溝區(qū)域常在乳腺癌中常發(fā)生突變。③Rad51 結(jié)合區(qū)，與DNA 損傷修復(fù)蛋白Rad51結(jié)合。④轉(zhuǎn)錄活性區(qū)， BRCA1 蛋白C端富含酸性氨基酸， 提示該區(qū)具有轉(zhuǎn)錄激活作用。BRCA1編碼蛋白在維持細(xì)胞正常增殖、分化中發(fā)揮重要作用。①參與DNA損傷修復(fù)。②BRCA1 具有轉(zhuǎn)錄活化和轉(zhuǎn)錄抑制的雙重作用。③參與細(xì)胞周期調(diào)控。④參與細(xì)胞凋亡。

另外有研究表明BRCA1 的磷酸化能調(diào)節(jié)紫外線誘導(dǎo)的凋亡中caspase-3的激活作用。另外，Joukov等研究表明BARD1/BRCA1 復(fù)合物在有絲分裂紡錘體形成過程中， 對于維持染色體的穩(wěn)定性及抑制腫瘤生長起重要作用。流行病學(xué)資料證實(shí) BRCA1 基因與乳腺癌關(guān)系十分密切， 特別在家族性乳腺癌中占重要地位。此基因在散發(fā)性乳腺癌患者中檢出率為8% ， 而在40 歲以下， 雙側(cè)乳腺癌、乳腺癌伴卵巢癌者及其一級親屬中、有家族性乳腺癌病史的家族成員中， BRCA1 突變檢出率可達(dá)40-50%。

2.BRCA2 基因

BRCA2 基因的分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能： BRCA2 抑癌基因在1994 年由Wooster 等發(fā)現(xiàn)，定位于染色體13q12-13， 1996 年克隆出全長cDNA。BRCA2DNA 長度為70kb， mRNA 長11385bp， 有27 個外顯子， 其中26 個外顯子長10443bp， 編碼由3418 個氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)， 已知其C-末端對腫瘤抑制作用至關(guān)重要。BRCA2 與BRCA1 序列相似之處極其有限， 如BRCA2 之1783-1863 氨基酸與BRCA1 之1394-1471 相似。在生物學(xué)功能上BRCA2與BRCA1相似，都執(zhí)行參與DNA 損傷修復(fù)、調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞周期調(diào)控功能。目前已發(fā)現(xiàn)約1/3的家族性乳腺癌患者可以測出BRCA2 突變， 尤其在男性乳腺癌及胰腺癌和肝癌均可見與BRCA2 突變有關(guān) ， BRCA2攜帶者的卵巢癌的相對發(fā)病風(fēng)險為17.69，但其絕對發(fā)病風(fēng)險要比BRCA1攜帶者低。所有這些表明BRCA2 作為新發(fā)現(xiàn)的腫瘤易感基因?qū)δ[瘤發(fā)生的深遠(yuǎn)影響。

二、FGFR基因

1 FGFR基因分子結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能：成纖維細(xì)胞生長因子受體至少有三類：酪氨酸激酶受體，富光氨酸FGF受體和肝素硫酸糖蛋白。成纖維細(xì)胞生長因子受體是一類穿膜的絡(luò)氨酸激酶受體，于1974年Gospodarowicz在牛垂體中分離得到具有促進(jìn)分裂增殖效應(yīng)的多肽。細(xì)胞外區(qū)域?yàn)?個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)區(qū)（D1、D2、D3），以及一個三氨基酸序列HAV（組氨酸-丙氨酸-纈氨酸）。細(xì)胞內(nèi)區(qū)域是絡(luò)氨酸激酶區(qū)。

FGFR2基因位于10q26，包含22個外顯子，根據(jù)D3拼接可有3a，3b.3c三種異構(gòu)性，其功能與多種生物活性有關(guān)，包括促進(jìn)細(xì)胞增殖，分化和增強(qiáng)細(xì)胞活性。如果其中某些氨基酸的改變就會導(dǎo)致FGFR功能的改變或喪失。FGFR2基因的突變可致子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、乳腺癌、肺癌以及胃癌發(fā)生。在乳腺癌和胃癌中FGFR2基因拷貝數(shù)的增加，使得FGFR2過表達(dá)而導(dǎo)致FGFR2信號的激活。

再者，由于FGFR2復(fù)制子排斥最后一個外顯子，從而引起在基因增殖過程中發(fā)生了FGFR2羧基端的缺失，導(dǎo)致基于FRS2接頭分子組成型磷酸化作用的FGFR2信號激活。乳腺細(xì)胞癌變的關(guān)鍵因素就是基因突變和調(diào)控失常，Easton通過三階段全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association study， GWAS）發(fā)現(xiàn)了FGFR2rs291582的變異顯著增加高加索人群患乳腺癌的危險性。

歐洲女性的絕經(jīng)后人群中進(jìn)行的GWAS同樣也發(fā)現(xiàn)rs2420946，rs2981529，rs120024，rs121964與乳腺癌發(fā)病密切相關(guān)。單連峰等通過我國北方女性乳腺癌基因型數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析和關(guān)聯(lián)研究，明確指出FGFR2基rs2420946，rs2981582，rs1219648多態(tài)性增加了中國漢族女性患乳腺癌的危險。有研究表明，多種人類惡性腫瘤細(xì)胞里都有FGFR2的高度表達(dá)，中南大學(xué)湘雅附二院曾報道FGFR2在膀胱癌中的表達(dá)，同時有報道FGFR2在子宮內(nèi)膜的表達(dá)。

三、ZNF365基因

鋅指蛋白結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能：鋅指蛋白是一類具有手指狀結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子，在基因表達(dá)調(diào)控，細(xì)胞分化，胚胎發(fā)育等方面具有重要作用。最早發(fā)現(xiàn)于1983年。Pabo等于1988年曾這樣描述鋅指結(jié)構(gòu)：在調(diào)節(jié)蛋白一小段氨基酸序列中含有幾個Cys殘基，這些區(qū)域是依賴鋅的DNA結(jié)合域，它通過結(jié)合鋅自我折疊形成短的穩(wěn)定的手指狀結(jié)構(gòu)。ZNF365生物學(xué)功能因其不同染色點(diǎn)與不同臨床疾病相關(guān)聯(lián)。Couch FJ等40名研究者通過GWAS對12，599 BRCA17，132BRCA2攜帶者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)ZNF365（10q21.2）變異與乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2突變相關(guān)聯(lián)。Lindstr?m S等在基因組關(guān)聯(lián)研究的 meta 分析和報告顯示ZNF365 rs10995190乳腺癌有明顯聯(lián)系。單核苷酸多態(tài)性 rs10822013 染色體 10q21.2，位于鋅指蛋白 365 （ZNF365） 基因。雖然大約有20個共同遺傳易感性基因位點(diǎn)已確定為乳癌風(fēng)險通過全基因組關(guān)聯(lián)研究 （GWASs），迄今報告的遺傳風(fēng)險變種解釋只有一小部分的遺傳力這個常見的癌癥。Cai Q等進(jìn)行了四個階段 GWAS 包括 17153 例和 16943 東亞婦女的基因多態(tài)性分析結(jié)果顯示東亞婦女乳腺癌的遺傳風(fēng)險的基因多肽性與10q21.2 rs10822013的明顯相關(guān)性。

四、Pokemon基因

Pokemon 即POK 紅系髓性致癌因子，定位于人類第19 號染色體短臂1 區(qū)3 帶中的第3 亞帶，有2 個外顯子和2 個內(nèi)含子。作為轉(zhuǎn)錄抑制因子的Pokemon 有可能通過直接抑制抑癌基因或凋亡基因發(fā)揮其癌基因的活性。Maeda 等研究發(fā)現(xiàn)Pokemon 基因能夠特異性地抑制抑癌基因ARF 的活性，并間接導(dǎo)致p53 基因失活，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。 有研究發(fā)現(xiàn)Pokemon mRNA 和蛋白質(zhì)在乳腺癌中的表達(dá)均顯著高于正常乳腺組織。有研究顯示Pokemon 在乳腺癌組織中表達(dá)率高達(dá)86.8%，且與腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間均有顯著相關(guān)性，而Pokemon 高表達(dá)者其生存率顯著降低。這些均提示Pokemon基因通過調(diào)控相關(guān)目的基因促使乳腺癌的發(fā)生，并在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

綜上所述，乳腺癌的發(fā)生是一個多基因、多因素、多階段的累積過程，乳腺癌易感基因的發(fā)現(xiàn)和研究對于闡明乳腺癌的發(fā)病機(jī)理有重要意義。與異常表達(dá)的相關(guān)基因有可能成為檢測乳腺癌的分子標(biāo)志物，但是否為高度靈敏、高特異性的標(biāo)志物尚需進(jìn)一步探索論證?？梢悦鞔_的是，尋找理想的標(biāo)志物未來仍是我們的研究重點(diǎn)，只有找到合適的分子標(biāo)志物，才能協(xié)助臨床在乳腺癌的早期診斷、早期治療及療效檢測、預(yù)后評估等方面有新突破

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第2篇：基因多態(tài)性研究范文

關(guān)鍵詞 Leptin基因；基因多態(tài)性；肉品質(zhì)

中圖分類號 S813.3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1007-5739（2016）06-0238-02

1 Leptin基因的發(fā)現(xiàn)

20世紀(jì)中葉，有些學(xué)者開始探索導(dǎo)致肥胖的原因[1]，在1953年Kennedy就推測脂肪組織可能產(chǎn)生一種調(diào)節(jié)體重的激素，在1958年Horvey通過實(shí)驗(yàn)證明這個激素是下丘腦下發(fā)揮作用。到了1969年美國學(xué)者Coleman利用異常肥胖突變小鼠（ob 小鼠）和又肥胖又帶糖尿病的的小鼠（db小鼠）上面進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)解釋了調(diào)節(jié)體重的這個物質(zhì)。此基因編碼的蛋白質(zhì)注射在ob肥胖小鼠后發(fā)現(xiàn)它可以改變其外表，從此該蛋白質(zhì)被稱為瘦素（Leptin），它又被稱為苗條蛋白，抗肥胖因子等等。1991年Friedman等提出了包括Leptin的5種可致肥胖的單基因突變，為瘦素的分子生物學(xué)研究打下了基礎(chǔ)；1994年 Zhang等[2]成功克隆小鼠的Ob基因以來，在鼠、人和其他動物進(jìn)行大量研究；到了2010年科學(xué)家研究證明了Leptin的調(diào)節(jié)食欲和體重的作用。

2 Leptin基因的結(jié)構(gòu)及其多態(tài)性

牛Leptin基因全長大約18.9 kb，包含3個外顯子、2個內(nèi)含子，有長約3 kb的啟動子序列，第一外顯子（片段長度34 bp）和第一內(nèi)含子處于5′非翻譯區(qū)，編碼區(qū)位于外顯子2和3，外顯子全長4 240 bp，第一和第二內(nèi)含子的大小約為14 kb和1.7 kb。第三外顯子包含編碼區(qū)（編碼118或119氨基酸）和3′非翻譯區(qū)，是一個非常保守的基因結(jié)構(gòu)[3-4]。mRNA長度為2 930 bp，通過和其他哺乳動物（人、豬、小鼠、羊、山羊）的基因序列比較，結(jié)構(gòu)基本相同。小鼠Leptin基因與人、羊、牛、牦牛、猩猩、恒河猴、大鼠、豬、雞和北京鴨等均有同源性。在氨基酸水平，大鼠和小鼠Leptin之間有96%的同源性，人與大鼠、小鼠Leptin具有84%的同源性。Stone等將該基因定位在牛的第4號染色體[5]，Pfister-Genskow等又將其確定在距離BTA4 101 cM處[6]。Friedman等小鼠位于第6號染色體上，Isse等克隆了人類Leptin基因，其定位于第7號染色體[7]，Sasaki等豬位于18號染色體[8]。大量文獻(xiàn)報道牛Leptin基因也存在非常豐富的 SNP 位點(diǎn)，目前NCBI上公布了125個SNPs位點(diǎn)。Konfortov等對22頭牛長度為1 788 bp的基因片斷進(jìn)行檢測并測序找到了20個SNPs，其中有6個SNPs在外顯子上[9]。Yoon等以24頭韓國牛為研究對象，在對包括Leptin基因外顯子和約1 kb的啟動子區(qū)域的片段測序后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)57個突變[10]。Liefers等測定了613頭奶牛的Leptin的啟動子區(qū)域，共發(fā)現(xiàn)14個多態(tài)位點(diǎn)[11]并報道了Leptin基因多態(tài)與肉牛的胴體成分和奶牛的產(chǎn)奶量高度相關(guān)[12]。到目前為止，Bernard 等檢測了牛內(nèi)含子1的部分突變（如：103位點(diǎn)，T/C；126 位點(diǎn)，C/G；143位點(diǎn)，C/T）（EMBL，AJ236854）[13]。

3 Leptin的生物學(xué)作用

Leptin是分子量為16 KDa的主要在脂肪細(xì)胞的蛋白質(zhì)類激素，由167個氨基酸殘基構(gòu)成，且含有一個由21個氨基酸殘基構(gòu)成的信號肽序列，是球形分子，以單體形式存在于血漿中[14]。血漿中有80%左右的Leptin與蛋白質(zhì)結(jié)合，只有游離的Leptin才起生物作用[15]。Leptin是由ob（肥胖）編碼的基因參與調(diào)節(jié)食欲，基礎(chǔ)代謝和胴體脂肪重量。隨著老鼠、牛、豬和羊血漿瘦素濃度的增加脂肪沉積和食欲下降并增加基礎(chǔ)代謝水平。因此，瘦素在維持體重方面具有重要作用。外源性的Leptin顯著降低老鼠、雞、豬和綿羊采食量和體重[16]。Leptin作為肥胖信號以負(fù)反饋環(huán)方式來通知大腦并且在內(nèi)分泌、血管生成、免疫功能、繁殖、骨形成、飼料轉(zhuǎn)化率、生長發(fā)育及各種生理功能中也起到重要的作用[17-18]。Tartaglia等克隆了小鼠OB-R的cDNA[19]。Leptin受體基因位于4號染色體上，全長約5.1 kb，編碼1 162個氨基酸，屬于細(xì)胞因子受體家族。OB-R由胞外區(qū)，跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)3個部分組成。OB-R的主要生理功能是與Leptin結(jié)合，使Leptin發(fā)揮調(diào)節(jié)體內(nèi)的能量平衡，脂肪貯存等生理作用，參與Leptin的自分泌調(diào)節(jié)，并參與Leptin調(diào)節(jié)能量平衡以外的其他方面的作用（如代謝、生殖、造血等）。

4 Leptin基因多態(tài)性與肉品質(zhì)相關(guān)性研究

Leptin是哺乳動物中一種高度保守的細(xì)胞因子樣激素。在牛身上Leptin基因多態(tài)性高度引起科學(xué)家的關(guān)注并在日增重、采食量、奶牛產(chǎn)奶量、生長性狀、胴體性狀、肉品質(zhì)、生育性狀和繁殖性狀有著重要影響，并且在不同的牛群中該基因的多態(tài)性也存在差異。

Schenkel .F.S等對小母牛、公牛等雜交牛的Leptin基因5個SNP的基因分型并進(jìn)行胴體性狀與肉品質(zhì)相關(guān)性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2個外顯子2與脂肪、瘦肉產(chǎn)量、脂肪等級（E2JW，PC（C57R）的CC或CT基因與背膘厚度、MCS、FCS、肌內(nèi)脂肪含量和多不飽和脂肪酸含量（P（S100T）與胴體性、屠宰率、QIB和脂肪酸含量顯著相關(guān)（P < 0.05）[24]。李 嬌等以中國西門塔爾公牛為研究對象檢測E2FB的多態(tài)性，并與經(jīng)濟(jì)性狀進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析表明：在試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)E2FB位點(diǎn)與經(jīng)濟(jì)性狀有顯著相關(guān)（P>0.05）并UASMS2位點(diǎn)對平均日增重和剪切力有顯著影響（PT）跟脂肪厚度和剪切力有相關(guān)[27]，可Crews等報道發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)對胴體性狀包括背膘厚、大理石紋、胴體重、眼肌面積等無顯著影響[28]。L.F.B. Pinto等分析內(nèi)洛爾公牛身上Leptin基因的單核苷酸多態(tài)性與肉色，分別于7、14、21 d后分割排酸的蒸煮損失率并觀察發(fā)現(xiàn)E2FB中的TT基因型雖然是低頻率，但與7 d后成熟肉的蒸煮損失率相關(guān)[29]。Nkrumah等研究顯示，在胴體級別和瘦肉率上攜帶T等位基因的個體低于攜帶C等位基因的個體，但在大理石紋等級上沒有差異[30]。Nkrumah等對UASMS2位點(diǎn)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示：TT基因型個體背膘厚、大理石花紋評分分別增加31%～39%、9%～13%，TT基因型個體飼料攝入量、生長率、代謝體重和屠宰體重也都有增加。此外，UASMS1、UASMS2、UASMS3可能與肌肉脂肪含量有關(guān)[31]。Chung E.R等研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)了25個SNPs，其中g(shù).2 418 C>G和g.2 423 G>A與韓國牛的背膘厚顯著相關(guān)；在2418位點(diǎn)，CG基因型比GG基因型有更高的背膘厚；在2423位點(diǎn)，GA基因型比GG、AA基因型有更高的背膘厚[32]。P.M. Corva等對放牧公牛Leptin基因的啟動子區(qū)域（SNP1）與非同義單核苷酸多態(tài)性（SNP2）研究顯示SNP1與眼肌面積并SNP2與屠宰率與背膘厚顯著相關(guān)[33]。Buchanan等研究報道，在內(nèi)含子2上，Buchanan等研究報道Leptin基因發(fā)現(xiàn)C73T的突變不僅與肉牛脂肪沉積相關(guān)，在加拿大荷斯坦奶牛產(chǎn)奶量和乳脂量也有顯著影響[34]。D.B.S. Silva等對Leptin基因進(jìn)行多態(tài)性檢測并進(jìn)行在內(nèi)洛爾牛的生長與胴體性狀的相關(guān)性研究。這單核苷酸多態(tài)性（SNPs）-1457（AJ571671：G-1457A>G）和A59V（AF536174.1：例321C>T）及微衛(wèi)星BM1500（3.9KB下游）進(jìn)行基因分型并發(fā)現(xiàn)啟動子區(qū)SNP-1457沒有相關(guān)性，SNP A59V臀部脂肪厚度及肉色具有相關(guān)性，BM1500跟臀部脂肪厚度（宰前）、皮下脂肪厚度、體重、胴體長具有相關(guān)[35]；還有H.Kulig等研究Leptin 基因A59V突變可顯著影響利木贊牛第 210天體重和3～210 d日增重[36]。kononoff等對雜交母牛和雜交肉牛的經(jīng)濟(jì)性狀進(jìn)行分析，結(jié)果表明Leptin基因C73T的轉(zhuǎn)換與成熟牛胴體脂肪沉積增多有關(guān)。TT基因型個體質(zhì)量等級高于CT和CC基因型個體分別7.6%和7.1%；但胴體級別分別比CT、CC的少12.5%、15.1%，CC基因型個體平均屠宰體重要大于TT型個體（365.5 vs 362.3 kg），但TT和CT個體間屠宰體重沒有顯著差異[37]。以上研究結(jié)果顯示不同牛品種Leptin基因與肉品質(zhì)具有不一樣的相關(guān)性，可以說Leptin基因可以作為肉品質(zhì)性狀的候選基因。

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第3篇：基因多態(tài)性研究范文

【關(guān)鍵詞】  阿司匹林抵抗;基因多態(tài)性

阿司匹林作為一種有效的抗血小板聚集藥物廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的防治，臨床觀察顯示阿司匹林能減少約25%的心腦血管疾病復(fù)發(fā)。然而，并不是所有患者都能從阿司匹林治療中獲益，有研究顯示0.4%～83.3%個體對阿司匹林的抗血小板作用不敏感，即存在阿司匹林抵抗現(xiàn)象(aspirin resistance,ar) [1]。阿司匹林抵抗的確切機(jī)制不明，遺傳可能為其重要因素，本文將近年ar與基因多態(tài)性方面的研究作如下綜述。

1 阿司匹林抵抗

1.1 阿司匹林抵抗的定義 bhatt[2]等將阿司匹林抵抗分為臨床性及生化性。臨床性為患者口服阿司匹林后仍發(fā)生缺血性血管疾病;生化性為口服阿司匹林后，未能改變血小板功能試驗(yàn)結(jié)果。

1.2 阿司匹林抵抗的分型 有研究[3]將生化性阿司匹林抵抗分為3型：(1)ⅰ型阿司匹林抵抗(藥動學(xué)型)：口服同樣劑量的阿司匹林，體內(nèi)血栓素(tx)合成和膠原誘導(dǎo)血小板聚集均未被抑制。而體外富血小板血漿中加入100 μmol/l阿司匹林后可被抑制，提示使用小劑量阿司匹林有相當(dāng)大的藥動學(xué)差異。(2)ⅱ型阿司匹林抵抗(藥效學(xué)型)：無論體內(nèi)及體外，口服阿司匹林后，tx合成和膠原誘導(dǎo)血小板聚集均未被抑制，提示該型阿司匹林抵抗的機(jī)制與環(huán)氧化酶(cox)的遺傳多態(tài)性有關(guān)。(3)ⅲ型阿司匹林抵抗(假性阿司匹林抵抗)：口服阿司匹林后能抑制tx合成，但不能抑制膠原誘導(dǎo)的血小板聚集。該型患者之所以被冠以“假性抵抗”，因?yàn)榘⑺酒チ忠岩种屏藅x合成，而不能抑制其他物質(zhì)如膠原誘導(dǎo)的血小板聚集。

2 阿司匹林抵抗機(jī)制

ar發(fā)生的具體機(jī)制尚不清楚，可能與藥物劑量不足[4]，環(huán)氧化酶1(cox1)及血小板糖蛋白(gp)的基因多態(tài)性，膠原，吸煙，血脂異常等多種因素有關(guān)。血小板活化路徑可由血栓素a2(thromboxanea2，txa2)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，adp) 、膠原、凝血酶和糖蛋白(glycoprotein，gp)ⅱb/ⅲa 受體等誘導(dǎo),而阿司匹林僅能有效地阻斷血栓素a2途徑。目前，對于血小板活化路徑及基因多態(tài)性與阿司匹林抵抗的關(guān)系研究主要集中在以下幾個方面[56]：(1)血栓素激活途徑中編碼環(huán)氧合酶1 (cycloxygenase1 ，cox1) 的基因多態(tài)性。(2)gpⅱb/ⅲa激活途徑中編碼血小板膜gpⅲa的血小板抗原1/血小板抗原2 (platelet antigen1/platelet antigen2，pla1/pla2)多態(tài)性。(3)膠原激活途徑中編碼血小板膜gpⅰa/gpⅱa的807c/t和873g/a多態(tài)性。(4)5二磷酸腺苷受體p2y1的基因多態(tài)性。這些多態(tài)性位點(diǎn)有可能影響阿司匹林的抗血小板作用?，F(xiàn)從基因水平分析阿司匹林抵抗的機(jī)制。

2.1 環(huán)氧合酶基因多態(tài)性 cox是前列腺素合成過程中的重要限速酶，它有兩種同工酶：cox1和cox2。cox1是花生四烯酸轉(zhuǎn)換為前列腺素g/h途徑中的第一個酶，其有兩種酶活性，一種環(huán)氧化酶活性催化前列腺素g的生成，一種氫過氧化物酶(hox)活性減少前列腺素g，生成前列腺素h，前列腺素h更進(jìn)一步被cox催化成為前列腺素和血栓素[7]。阿司匹林抗血小板作用機(jī)制主要是使cox1絲氨酸530不可逆的乙酰化，從而使該酶失活，阻斷了txa2的形成。目前已發(fā)現(xiàn)多個cox基因多態(tài)性位點(diǎn)[8]，不同cox的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，snps)可影響cox的蛋白結(jié)構(gòu)或構(gòu)象，使其對阿司匹林抑制作用的敏感性極不均一，構(gòu)成一些病人ar的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

maree等[9]將144位冠心病患者按cox1單核苷酸多態(tài)性分為五組[a842g，c22t(r8w)，g128a(q41q)，c644a(g213g) 和c714a(l237m)],均給予阿司匹林口服，發(fā)現(xiàn)a842g與c50t完全連鎖不平衡。攜帶含有突變體842g等位基因的患者與野生型a842相比，花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板激活和血清血栓烷b2 (txb2 ，txa2 的下游產(chǎn)物)產(chǎn)生更明顯,提示攜帶突變體842g等位基因的患者對阿司匹林治療較不敏感。表明cox1的遺傳變異性可以影響花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集和血栓形成，病人對阿司匹林的反應(yīng)部分決定于cox1的基因型。gonzalezconejero等[10]的研究則顯示cox1 50t等位基因可能與阿司匹林抵抗有關(guān)。

2.2 血小板糖蛋白(gp)ⅱb/ⅲa基因多態(tài)性 血小板糖蛋白gpⅱb/ⅲa是細(xì)胞黏附受體整合素家族中的一員，含有纖維蛋白、纖維連接蛋白、von willbrand factor(vwf)等黏附蛋白的特異結(jié)合位點(diǎn)，參與血小板黏附和聚集。ar可能和血小板膜gpⅱb/ⅲa受體復(fù)合物的多態(tài)性有關(guān)，gpⅱb/ⅲa受體是血小板活化的最后共同通路。編碼gpⅱb/ⅲa的基因具有高度的多態(tài)性。gpⅱb/ⅲa基因(包括編碼gpⅱb和gpⅲa的基因) 突變、缺失或插入導(dǎo)致表型改變，進(jìn)而引起血小板功能改變。迄今已發(fā)現(xiàn)c157t、a1163c、a1553g、t1565c等多個gpⅲa多態(tài)性位點(diǎn)，較為常見的是外顯子2第1565位氨基酸的突變，即t1565c(leu33pro) ，編碼leo的位點(diǎn)稱為pla1(hpa1a)，編碼pro的位點(diǎn)稱為pla2 (hpa1b)。關(guān)于gpⅱb基因多態(tài)性的研究較少，主要有g(shù)pⅱbmax/max +(g2603a，v837m)，hpa3a/3b(t2622g，ile843ser) ，gpⅱbg1063a(glu324lys) 等多態(tài)現(xiàn)象，其中研究最為廣泛和深入的是gpⅱb殘基843位ile/ser的變異，它與人類血小板抗原3 (hpa3) 相關(guān)。

大量證據(jù)表明，gp受體多態(tài)性是動脈血栓形成的遺傳危險因素，它能造成黏附受體成分的表達(dá)、功能和免疫遺傳學(xué)的多樣性。血小板激動劑(如txa2)通過細(xì)胞內(nèi)信號激活gpⅱb/ⅲa受體，介導(dǎo)纖維蛋白原及其受體結(jié)合，然后促進(jìn)血小板聚集。阿司匹林通過干擾cox非依賴性細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并使gpⅱb和gpⅲa分子乙酰化來抑制gpⅱb/ⅲa的活化。盡管還未完全弄清，但目前所知的cox非依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可能包括跨膜蛋白受體、磷脂酶、ca2 +釋放、腺苷酸環(huán)化酶、鳥苷酸環(huán)化酶和蛋白激酶c等。某些弱的激動劑(如adp、腎上腺素和膠原蛋白)導(dǎo)致的gpⅱb /ⅲa激活可被阿司匹林部分抑制。在pla2基因型存在時,抗血小板作用可以因這種替代途徑減少而降低。

agnieszka slowik等[11]研究發(fā)現(xiàn)pla2等位基因是男性患者大血管病變所致卒中獨(dú)立的危險因素。該研究分別選取92例大血管病變所致卒中患者及184例對照者，103例小血管病變所致卒中患者及206例對照者，182例心因性卒中患者及182例對照者。結(jié)果顯示小血管病變及心因性卒中患者與對照者相比，pla2等位基因出現(xiàn)的頻率相似，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而大血管病變所致卒中的男性患者pla2出現(xiàn)頻率高(39.7% vs 23.0%;p=0.003 ，or=2.51;ci為1.21～5.20)。grove等[12]檢測了1191例健康人和1019例冠心病患者的pla2頻率，在這些患者中529例以前有過心肌梗死史。結(jié)果健康人中28%為pla2基因型，28%的冠心病患者(除外心肌梗死患者)為pla2基因型，35%的心肌梗死患者為pla2陽性。健康對照與心肌梗死患者之間pla2基因頻率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，他們認(rèn)為斯堪的納維亞人pla2基因型與心肌梗死而不是冠心病的危險增加有關(guān)。szczeklik a研究的結(jié)果提示與pla1相比，pla2等位基因更傾向于促進(jìn)血栓的形成從而參與了阿司匹林抵抗的發(fā)生。papp e等[13]研究也發(fā)現(xiàn),阿司匹林抵抗患者中pla2等位基因出現(xiàn)的頻率要明顯高于那些對阿司匹林有良好反應(yīng)的受試者，而且該研究中所有pla2/a2 基因型患者對阿司匹林的抗血小板反應(yīng)均不良。這就提示pla2等位基因可能與阿司匹林療法反應(yīng)的不充分、不敏感相關(guān)。然而，macchi等[14]的研究發(fā)現(xiàn)pla1等位基因更容易對小劑量阿司匹林治療發(fā)生抵抗。

2.3 血小板糖蛋白gpⅰa/ⅱa受體基因多態(tài)性 gpⅰa/ⅱa (整合素α2β1 )位于連接血小板與膠原纖維(ⅰ、ⅱ型)或非膠原纖維( ⅲ、ⅳ型)的二價陽離子鍵的中間。在正常個體與那些先天遺傳存在α2基因的四個等位基因的個體中,其血小板表面表達(dá)的gpia/ⅱa是不同的。gpia基因位于第5號染色體上，對于這一基因的一些相關(guān)研究，揭示它的一些有癥狀或無癥狀的多態(tài)現(xiàn)象，以及由此引起的受體的結(jié)構(gòu)和功能的改變，以及血小板表面的gpⅰa/ⅱa受體多拷貝間的差異。α2gpia多態(tài)性—807ct(phe224)和873ga(thr246)已被證實(shí)與血小板表面受體不同的表達(dá)有關(guān)。基因型807tt(873aa)與受體的高密度表達(dá)有關(guān)，而807cc(873gg)則與低密度表達(dá)有關(guān)。雜合子則與中間受體表達(dá)的水平有關(guān)。第三種多態(tài)性是由于1648位點(diǎn)上g到a被替換所致，這同時也引起505位點(diǎn)(br系統(tǒng))上glu/lys被替換。同時，gpia807c/t與glu505 lys之間存在基因相關(guān)，且br的多態(tài)性與位于核苷酸環(huán)化酶837(ct)上的一個稀有多態(tài)性相連結(jié)，攜帶等位基因i(807t/873t/873a /brb)者表現(xiàn)出高水平的gpⅰa/ⅱa，而攜帶等位基因ⅱ(807c /837t/873g/brb)和ⅲ(807c/837c/873g/bra)者則表現(xiàn)出低水平的血小板整合素。膠原是一種重要的血小板聚集誘導(dǎo)劑，血小板膠原受體血小板膜糖蛋白ⅰa/ⅱa密度增加可能是血栓形成的潛在危險因素和阿司匹林抵抗的原因，血小板膜糖蛋白ⅰa/ⅱa基因多態(tài)性可以增加血小板膜膠原受體的密度[15]，從而降低阿司匹林療效。

2.4 adp受體p2y1基因的變化 adp是血小板聚集的重要介質(zhì)，adp的調(diào)節(jié)作用是通過與血小板表面g蛋白偶聯(lián)p2y受體相連接而實(shí)現(xiàn)的。迄今為止已有8種p2y受體亞型被克隆，對p2y1和p2y12的研究較清楚。gαq偶聯(lián)p2y1受體與adp結(jié)合，使鈣離子釋放，改變血小板形狀，使血小板聚集。另一種主要的受體p2y12與g蛋白gi偶聯(lián),抑制腺苷酸環(huán)化酶，活化磷酸肌酸激酶3，活化gpⅱb/ⅲa受體。任何一個受體的抑制均會引起血小板聚集的顯著減少。

adp通過p2y1和p2y12受體刺激血小板的激活和聚集，這些受體的突變與止血異常有關(guān)，任何一個受體的抑制均會引起血小板聚集的顯著減少。阿司匹林以協(xié)同方式減少這些情況的發(fā)生[16]。p2y12和阿司匹林的復(fù)合拮抗作用已在臨床上被證實(shí)可顯著減少血栓事件的發(fā)生[17]。因此，adp受體p2y1基因的相應(yīng)功能變化能夠改變adp的信號功能，并且能降低對阿司匹林(包括p2y12抑制劑，如噻氯匹啶和氯吡格雷)的反應(yīng)性，導(dǎo)致血栓前狀態(tài)的產(chǎn)生和對阿司匹林的反應(yīng)性降低。

fontana等[18]在98名健康研究對象中發(fā)現(xiàn)了p2y12受體5種多態(tài)性，其中4種是完全連鎖不平衡。這導(dǎo)致兩種單倍體產(chǎn)生，h1 (86%)和h2 (14% ) 。攜帶h2單倍體的受試者使用較低濃度的adp (2 μm) ，血小板聚集增多。純合子h1 (h1 /h1)平均聚集率為34. 7% (n= 74) ，有一個h2等位基因(h1 /h2，n= 21)聚集率為67. 9% ，在有2個h2等位基因(h2 /h2，n=3)聚集率高達(dá)82. 5%。這提示p2y12多態(tài)性在阿司匹林抵抗中可能起作用。近來發(fā)現(xiàn)p2y1 受體a1622g多態(tài)性與血小板對adp反應(yīng)不同相關(guān)。攜帶少見的g等位基因?qū)dp反應(yīng)更強(qiáng)。jefferson等[19]在332例男性有心肌梗死史的患者中研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗患者與p2y1基因c893t多態(tài)性密切相關(guān)。攜帶雜合子c893t等位基因患者與攜帶常見純合子c893等位基因者相比阿司匹林抵抗率高出3倍，機(jī)制尚不清楚。

以上綜述了近年來關(guān)于基因多態(tài)性與阿司匹林抵抗關(guān)系的研究結(jié)果。由于沒有國際公認(rèn)的對阿司匹林抵抗的定義，多數(shù)研究樣本量較小，研究結(jié)果間還存在很多矛盾，迄今為止遺傳對阿司匹林抵抗的作用并不確切。所以仍需繼續(xù)開展大規(guī)模和不同種族人群中的前瞻性研究來證實(shí)這些基因多態(tài)性與ar有關(guān)。

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第4篇：基因多態(tài)性研究范文

【關(guān)鍵詞】 載脂蛋白E；基因多態(tài)性；高敏C反應(yīng)蛋白；冠心病

【Abstract】 Objective To analyze the polymorphism of apolipoprotein E (ApoE)， and high sensitivity Creactive　protein (hsCRP) levels and the relevance of coronary heart disease (CHD). Methods Phenol chloroform extraction was used to get the DNA from the isolated blocks blood coagulation. Polymerase chain reaction， Hhal endonuclease digestion were used to test the 94 cases of CHD patients and 100 healthy control group ApoE polymorphism. HsCRP level was measured by immune latex transmission turbidity. Results ① ApoE allele frequency: compared with the control group， ε2 allele frequency decreased significantly (P=0.01) in CHD group， ε4 allele frequency increased (P=0.005). ② Serum hsCRP concentration in CHD group was significantly higher than that of control grooup (P＜0.05)， but there was no significant difference between different alleles on hsCRP. Conclusions The ApoE gene polymorphism and serum hsCRP are the sensitive and valuable indicators， which can predict the the risk of cardiovascular disease.

【Key words】 Apolipoprotein E; Genetic polymorphism; High sensitivity Creactive　protein; Coronary heart disease

冠心病(CHD)是常見的多發(fā)病，是心血管系統(tǒng)疾病常見的死亡原因之一。研究認(rèn)為，載脂蛋白E（ApoE）基因多態(tài)性與CHD有一定的相關(guān)性〔1～3〕，冠狀動脈粥樣硬化并不是一種簡單的脂質(zhì)沉積疾病，炎癥是其重要特征，因此，CHD是一種炎性疾病。高敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)與CHD的關(guān)系逐漸被臨床廣泛關(guān)注。本文對94例CHD患者血液進(jìn)行AopE基因多態(tài)性及hsCRP濃度檢測，旨在研究血清hsCRP、ApoE基因多態(tài)性與CHD的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 CHD組94例，其中壯族42例，漢族52例，均為右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科2007年1月至2007年8月住院CHD患者；男59例，女35例，年齡44～77歲，平均（60±12.7）歲，全部符合1979年世界衛(wèi)生組織修訂的CHD診斷標(biāo)準(zhǔn)。對照組100例，均為同期住院的非CHD患者，并排除心腦血管疾病及肝、腎、內(nèi)分泌等影響脂質(zhì)代謝的疾?。荒?6例，女44例，年齡45～80歲，平均（65±10.8）歲。所有受試者在實(shí)驗(yàn)前均知情同意自愿參加本實(shí)驗(yàn)。

1.2 方法

1.2.1 ApoE基因多態(tài)性的檢測

1.2.1.1 DNA提取 采空腹靜脈血2.5～3.0 ml，EDTA抗凝，用低滲溶血酚氯仿抽提白細(xì)胞核酸DNA，雙蒸水溶解后作為模板。

1.2.1.2 聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）擴(kuò)增 引物設(shè)計(jì)參考文獻(xiàn)〔4〕：引物序列，上游引物P1為： 5′AAC AAC TGA CCC CGG TGG CG3′，下游引物P2為：5′ATG GCG CTG AGG CCG CGC TC3′，由深圳匹基公司合成。PCR反應(yīng)體系包括10×dNTP(各10 mmol/L)1.0 μl，引物P1和P2各0.8 μl，二甲基亞砜5 μl，DNA模板1.0 μl，Tag DNA聚合酶2 U，加雙蒸水至40 μl，混勻即可。PCR反應(yīng)條件：95℃預(yù)變性2 min，然后95℃ 60 s，56℃ 30 s，72℃ 30 s，共35個循環(huán)。用20 g/L瓊脂糖凝膠電泳確定特異性擴(kuò)增產(chǎn)物(292 bp片段)。PCR產(chǎn)物的酶切反應(yīng):酶切反應(yīng)體系包括擴(kuò)增產(chǎn)物10 U，10×Buffer 5 μl，限制性內(nèi)切酶Hha1 10 U，加雙蒸水至總體積40 μl，置于37℃溫育3 h。

1.2.1.3 ApoE基因分型 酶切產(chǎn)物經(jīng)100 g/L聚丙酰胺凝膠電泳，EB染色后紫外線燈下觀察，以pBR322DNA/Hae為分子標(biāo)志物，判斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)〔5〕方法。

1.2.2 hsCRP檢測 采空腹靜脈血1.0 ml，分離血清，采用日立7060生化全自動儀，以乳膠增強(qiáng)免疫透射比濁法檢測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 選用SPSS10.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 ApoE的基因型和等位基因頻率比較及其多肽性與血清hsCRP含量關(guān)系 見表1，表2。與對照組比較，CHD組和ε2等位基因頻率明顯降低(P＜0.01)，ε4等位基因頻率明顯升高(P＜0.05)。CHD組hsCRP明顯高于對照組，而各等位基因組間無顯著差異。

表1 ApoE基因型和等位基因頻率比較（略）

與對照組比較：1）P＜0.01；2）P＜0.05

2.2 ApoE的基因型測定 PCR擴(kuò)增產(chǎn)物經(jīng)Hha1酶切后，顯示有不同的片段長度組合，可以進(jìn)行ApoE基因型測定，即PCRRFLP分析方法。PCR擴(kuò)增產(chǎn)物位于ApoE基因第4外顯子內(nèi)，涵蓋2個突變位點(diǎn)〔6〕，產(chǎn)物長度為227 bp。純合子E2/2在91，81 bp出現(xiàn)熒光條帶；E3/3在91，48 bp出現(xiàn)熒光條帶；E4/4在72，48 bp出現(xiàn)熒光條帶；雜合子E4/2在91，81，72，48 bp出現(xiàn)熒光條帶；E3/2在91，81，48 bp出現(xiàn)熒光條帶；E4/3在91，72，48 bp出現(xiàn)熒光條帶。見圖1。

1:E3/3，2：E2/3，3：E2/4，4：E2/2，5：E3/4，6：E4/4；M：Marker

圖1 CHD患者ApoE不同基因型電泳圖（略）

表2 ApoE等位基因多態(tài)性與血清hsCRP含量關(guān)系（略）

與對照組對應(yīng)等位基因比較：1）P＜0.05

3 討論

ApoE基因有3個等位基因，即ε2，ε3和ε4，共構(gòu)成6種不同的基因型：3種純合型（ε2/ε2，ε3/ε3，ε4/ε4）和3種雜合型（ε3/ε4，ε2/ε3，ε2/ε4）。ApoEε4是脂質(zhì)代謝紊亂和CHD的重要遺傳標(biāo)記。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，ApoE ε4是早發(fā)性CHD發(fā)病的獨(dú)立危險因素〔7〕，CHD患者與對照組人群比較ε2等位基因頻率明顯降低(P＜0.05)，說明ApoE基因多態(tài)性(ε2等位基因缺失)為CHD的危險因子之一，亦即ε2與CHD成負(fù)相關(guān)，換而言之，ε2等位基因是CHD的保護(hù)因子〔8〕。本研究顯示，CHD患者ApoE基因型中，E2/2和E2/3顯明性低，而E4/4則顯著升高(P＜0.05)；而等位基因頻率中，ε2明顯降低，ε4等位基因頻率明顯高于對照組(P＜0.05)，與報道相一致〔9，10〕。表明ε2等位基因是CHD的保護(hù)因子，ε4等位基因是動脈硬化發(fā)生的潛在因素，ε4等位基因頻率上升是CHD的重要標(biāo)志。

hsCRP作為一項(xiàng)心血管病變和CHD發(fā)生獨(dú)立的危險度預(yù)測因子， 已受到臨床越來越多的重視，hsCRP是由肝細(xì)胞產(chǎn)生的一種炎癥和組織損傷急性期反應(yīng)的非常敏感的標(biāo)志物，動脈硬化是一系列病因所致炎癥反應(yīng)引發(fā)炎性細(xì)胞和介質(zhì)造成動脈壁損壞所引起。hsCRP可誘導(dǎo)單核細(xì)胞表達(dá)組織因子，激活凝血系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng)導(dǎo)致機(jī)體凝血、纖溶機(jī)制失衡，從而增加心血管事件的危險〔11〕。報道證實(shí)，hsCRP高濃度的患者將來發(fā)生心肌梗死或心臟致死的危險性超過正常人的3倍〔12〕。 聯(lián)合監(jiān)測ApoE基因頻率和血清hsCRP濃度是目前進(jìn)行CHD危險評估的最佳型〔13〕。本研究發(fā)現(xiàn)，對照組及CHD組ApoE各等位基因（ε2、ε3和ε4）之間的hsCRP含量沒有明顯差異，說明ApoE基因多態(tài)性與hsCRP含量沒有直接關(guān)聯(lián)，但兩者均與CHD有直接關(guān)聯(lián)。因此，聯(lián)合監(jiān)測ApoE基因多態(tài)性及血清hsCRP含量，對心血管疾病危險性的預(yù)測是一個具有新意和敏感的指標(biāo)。

參考文獻(xiàn)

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第5篇：基因多態(tài)性研究范文

關(guān)鍵詞：腎病綜合征；腎素-血管緊張素；系統(tǒng)基因多態(tài)性；ACE基因I/D基因型

腎病綜合征分為原發(fā)性、繼發(fā)性與遺傳性3大類，其中原發(fā)性腎病綜合征屬于原發(fā)性腎小球疾病[1]。腎病綜合征的病因有許多種，大多都會引起腎小球基膜通透性的上升，臨床主要表現(xiàn)為蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥以及高度水腫。目前，用于治療腎病綜合征的方法尚沒有較為統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，不過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管緊張素受體阻斷劑在治療腎病綜合征方面具有較為顯著的療效[2]。為了了解腎病綜合征患者其系統(tǒng)基因多態(tài)性，我院進(jìn)行了相關(guān)的研究：

1 資料與方法

1.1 一般資料 對我院2012年2月～2013年1月收治的腎病綜合征患者臨床治療病例進(jìn)行抽樣，對40例腎病綜合征患者臨床治療病例進(jìn)行回顧性研究。將40例腎病綜合征患者列為觀察組，選取40例我院健康檢查結(jié)果良好的人作為對照組。經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審核通過、患者及其家屬同意后進(jìn)行臨床藥物治療研究。觀察組腎病綜合征患者年齡21～45歲，平均（33.64±4.75）歲，男24例，女16例；對照組健康人年齡22～47歲，平均（32.98±4.21）歲，男20例，女20例?；颊咴谝话阗Y料上不存在較大的差異性，不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 DNA提取 采集觀察組40例腎病綜合征患者靜脈血樣3ml，然后進(jìn)行抗凝處理，使用乙二胺四乙煙酸（EDTA-K2）浸泡血樣，然后利用改良碘化鈉法提取血樣中白細(xì)胞基因組的DNA，將之置于-86℃冰箱中儲存。

1.2.2 多態(tài)性檢測 采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)技術(shù)對患者血樣進(jìn)行檢測，聚合酶鏈反應(yīng)引物序列為A1166C-F：5′-CTCATCCACCAAAGAAGCCT-3′，A1166-R：5′-AGAAAAGTCGGTTCAGTCCA-3′。準(zhǔn)備各種引物各2μL，加入反應(yīng)體系，保溫58℃，持續(xù)30s。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對上述治療進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P

2 結(jié)果

2.1基因型頻率 根據(jù)多態(tài)性研究分析，得出AT1R基因A1166C、ACE基因I/D、AGT基因M235T基因型的頻率基本符合遺傳平衡定律（HARDY-WEINBERG），具有較強(qiáng)的群體代表性，值得進(jìn)行多態(tài)性研究。

2.2基因型分布 對照組與觀察組ACE基因I/D基因型的分布有著明顯差異，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05），見表1。

3 結(jié)論

腎病綜合征分為原發(fā)性、繼發(fā)性與遺傳性三大類，其中原發(fā)性腎病綜合征屬于原發(fā)性腎小球疾病。目前用于治療腎病綜合征的方法尚沒有較為統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，不過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管緊張素受體阻斷劑在治療腎病綜合征方面具有較為顯著的療效。

ACE的主要功能是將血管緊張素轉(zhuǎn)化為效應(yīng)肽血管緊張素，保證腎臟的基本功能，調(diào)節(jié)人體電解質(zhì)的平衡。ACE基因處于染色體17q23，整個ACE基因編碼區(qū)長度在21kb左右，有25個內(nèi)含子與26個外顯子，其中第16個內(nèi)含子存在I/D基因型的多態(tài)性。通過研究我們可以直觀的發(fā)現(xiàn)，腎病綜合征患者體內(nèi)ACE基因I/D基因型與正常健康人的基因型分布存在顯著的差異，即可將ACE基因I/D基因型的分布作為判斷患者腎病綜合征的重要依據(jù)。

AT1R分布與人體血管、肝臟、腎臟等主要器官，是維持人體血壓水準(zhǔn)的重要受體。一般會隨著血管平滑肌細(xì)胞遷移與增值，不過根據(jù)研究，發(fā)現(xiàn)正常人與腎病綜合征患者AT1R基因型無明顯差異性。

ACE基因I/D基因型分布的多態(tài)性與腎病綜合征的發(fā)生有著直接的關(guān)聯(lián)，DD基因與D等位基因是引發(fā)腎病綜合征的主要原因。

參考文獻(xiàn)：

第6篇：基因多態(tài)性研究范文

[關(guān)鍵詞] 哮喘；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶；多態(tài)性

[中圖分類號] R725.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2012）01（c）-0023-02

Preliminary study on gene polymorphism of angiotensin converting enzyme in asthma children

CHEN Xin ZHOU Lin ZHONG Weida

Department of Pediatrics, Hainan Provincial Gynecology and Obstetrics Hospital, Hainan Province, Haikou 570105, China

[Abstract] Objective To explore gene polymorphism of the angiotensin converting enzyme (ACE) in asthmatic children. Methods A total of 87 asthmatic children (experiment group) and 58 normal children (control group) were involved in this study, and the peripheral blood genomic DNA was extracted from each subject for detection of ACE genotype with PCR. Results There were 38 cases with DD genotype, 19 cases with ID genotype and 30 cases with II genotype in the experiment group, while 9 cases with DD genotype, 18 cases with ID genotype and 31 case with II genotype in the control group, which were significantly different (P < 0.05). The frequency of allele D and I in ACE gene were 54.59% and 45.41% in the experiment group, which were 31.03% and 68.97% in the control group, and statistical difference was observed between the two groups (P < 0.05). Conclusion It is concluded that DD in ACE gene should be the main genotype for children with asthma and ACE gene polymorphism should be related to asthmatic susceptibility.

[Key words] Asthma; Angiotensin converting enzyme; Polymorphism

哮喘是一種嚴(yán)重危害小兒身體健康的常見呼吸道疾病，其發(fā)病率較高、病程較長且反復(fù)發(fā)作[1]。研究表明，兒童哮喘是遺傳和環(huán)境因素共同作用的多基因遺傳性疾病，故與哮喘的相關(guān)或易感基因的多態(tài)性越來越受到重視[2]。本研究通過檢測哮喘患兒血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）基因型及其分布，探討ACE多態(tài)性和兒童哮喘的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年6月~2010年7月我院兒科收治的87例哮喘患兒為實(shí)驗(yàn)組，其中，男43例，女44例；年齡3~9歲，中位年齡6歲；診斷按全國兒科防治協(xié)作組制定的兒童哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行。本院健康體檢合格兒童58例為對照組，其中，男32例，女26例；年齡3~10歲，中位年齡6歲；對照組兒童均無哮喘病史及哮喘家族史，無食物和藥物過敏史。兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 ACE基因型檢測方法

所有病例采集靜脈血2 mL，使用Axygene全血基因組DNA抽提試劑盒（批號：QC30061104）抽提基因組DNA；ACE的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）試劑盒購自大連寶生物公司，其正向引物序列為5'-CTGGAGACCACTCCCA-3'，反向引物序列為5'-GATGTGGCCATCACATTCGCAGAT-3'，PCR反應(yīng)體系包括基因組DNA 2 μL、10×PCR buffer 5 μL、dNTP 25 mmol/L 3 μL、Taq DNA 聚合酶0.5 μL （2.5 U），MgCl2 3 μL（25 mmol/L），正向引物1 μL、反向引物1 μL、加水至50 μL。PCR反應(yīng)條件：94℃預(yù)變性10 min、94℃ 45 s、58℃ 45 s、72℃ 90 s，30個循環(huán)周期，72℃延長10 min。取反應(yīng)產(chǎn)物5 μL加上樣緩沖液1 μL，在2%的瓊脂糖凝膠電泳30 min，在紫外燈下觀察結(jié)果并且攝影。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ACE基因型結(jié)果判定

PCR產(chǎn)物的僅有長度為190 bp的條帶，說明該產(chǎn)物287 bp插入片段缺失，其基因型為缺失型純合子DD型；PCR產(chǎn)物僅有長度為490 bp的條帶，表明該產(chǎn)物中存在287 bp的插入片段，其基因型為插入型純合子II型，PCR產(chǎn)物有190 bp、490 bp兩條條帶，該產(chǎn)物的基因型為雜合子ID型，見圖1。

2.2 兩組ACE各基因型頻率和等位基因頻率比較

實(shí)驗(yàn)組中，38例基因型為缺失型純合子DD型，19例基因型為雜合子ID型，30例基因型為插入型純合子II型；在對照組中，9例基因型為缺失型純合子DD型，18例基因型為雜合子ID型，31例基因型為插入型純合子II型；將兩組基因型進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組和對照組三種基因型的構(gòu)成差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.64，P < 0.05），見表1。實(shí)驗(yàn)組等位基因D和I頻率依次為54.59%和45.41%，對照組等位基因D和I頻率依次為31.03%和68.97%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.60，P < 0.05），見表2。

表1 哮喘患兒ACE基因型檢測結(jié)果[n（%）]

表2 哮喘患兒ACE等位基因頻率[n（%）]

3 討論

在腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）或腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）中，血漿中的腎素底物（即血管緊張素原），在腎素的作用下水解，產(chǎn)生一個十肽，為血管緊張素Ⅰ。血管緊張素Ⅰ本身沒有生物學(xué)活性，但在肺循環(huán)血管內(nèi)皮表面的ACE的作用下，血管緊張素Ⅰ水解為有活性的血管緊張素Ⅱ。研究發(fā)現(xiàn)，在哮喘發(fā)作時，其腎素和血管緊張素Ⅱ在血漿內(nèi)的濃度明顯升高[4]。血管緊張素Ⅱ在哮喘中的作用主要表現(xiàn)在以下2個方面[5]：首先血管緊張素Ⅱ能夠?qū)е潞粑榔交∈湛s，引發(fā)哮喘的發(fā)作；其次，血管緊張素Ⅱ能夠激活炎癥因子如緩激肽、P物質(zhì)等炎癥因子，加快哮喘的發(fā)生和發(fā)展。

ACE基因全長21 kb，由26個外顯子和25個內(nèi)含子組成[6]。目前對ACE的基因多態(tài)性的研究表明，ACE第16個內(nèi)含子中可以存在一段287 bp插入片段（insertion，I），也有個體缺失此片段（deletion，D），根據(jù)個體等位基因是否存在這一插入片段，ACE基因存在著DD，ID和II三種基因型[7]。研究表明，由于不同基因型，ACE的活性并不相同，DD型的ACE活性最強(qiáng)，ID型次之，II型最弱[8]。

筆者對ACE基因型檢測結(jié)果表明，哮喘患兒缺失型純合子（DD基因型）的比例明顯高于正常兒童，哮喘患兒的D等位基因頻率明顯的高于正常兒童，因此推測ACE基因型為缺失型純合子的兒童可能更加容易發(fā)生哮喘，這也提示ACE基因中是否存在插入片段可能和哮喘的發(fā)生有關(guān)。國外對成人ACE多態(tài)性和哮喘之間的研究也同樣表明，ACE基因型為缺失型純合子發(fā)生哮喘的可能性更高[4]。

[參考文獻(xiàn)]

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第7篇：基因多態(tài)性研究范文

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 觀察組 選自2005年10月至2010年10月我院收治的過敏性紫癜患兒78例，其中男42例，女36例，年齡1～16歲，平均6歲，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照［1］。

1.1.2 對照組 選自同期健康兒童78例，男41例，女37例，年齡5～13歲，平均9歲。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集 空腹抽取過敏性紫癜患兒外周靜脈血2 ml,健康對照組抽取外周靜脈血2 ml,枸櫞酸鈉抗凝，室溫下離心分離血漿及血細(xì)胞成分。

1.2.2 基因組DNA提取 應(yīng)用酚,氯法，從血細(xì)胞中提取基因組DNA，于,20℃保存。

1.2.3 基因多態(tài)性分析 PCR引物序列參考文獻(xiàn)［2］(由北京賽百勝公司合成)，F(xiàn)g β,455上游引物5′,ATAGAATAGGGTATGAATTTG,3′，下游引物5′,TTTACTATTTTACCAAGTCGG,3′，PCR產(chǎn)物用限制性內(nèi)切酶HaeⅢ酶切，A等位基因僅有一條446bp片段，G等位基因被切為348bp、98bp兩個片段。AA型純合子僅有一條446bp片段，GG型純合子有348bp、98bp兩條片段，GA型雜合子有446bp、348bp、98bp三條片段；

1.2.4 血漿纖維蛋白原水平檢測 應(yīng)用CA530全自動凝血分析儀檢測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，兩組間基因型及基因頻率采用直接計(jì)數(shù)法,差異比較采用χ2檢驗(yàn)。血漿蛋白原水平采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，采用t檢驗(yàn)。P

2 結(jié)果

2.1 基因擴(kuò)增片段酶切后電泳結(jié)果見圖1。

2.2 Bβ,455 g/A基因型與等位基因頻率分布 觀察組GG基因型和G等位基因頻率高，與對照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

3 討論

過敏性紫癜是侵犯皮膚或其他器官的毛細(xì)血管及小動脈的一種過敏性血管炎，可出現(xiàn)血管壁灶性壞死，纖維素沉積，血管內(nèi)血小板血栓形成，血管通透性增加［3］。纖維蛋白原是由肝臟合成、分泌的一種糖基化蛋白，其在凝血機(jī)制中占有重要地位，血漿纖維蛋白原的升高是血栓形成的危險因素，其升高促進(jìn)血液高凝狀態(tài)，進(jìn)而形成血栓。一般認(rèn)為，血漿Fg升高是遺傳和環(huán)境因素的共同作用，某些基因位點(diǎn)多態(tài)性被認(rèn)為與血漿Fg水平相關(guān)，位于纖維蛋白原Bβ基因5′端啟動子區(qū),455bp位點(diǎn)處的G/A,455是倍受關(guān)注的一個多態(tài)性位點(diǎn)，,455 gG純合子與,455 gA雜合子與,455AA純合子相比，GG型個體的血漿Fg水平最低，GA次之，AA型最高［4］，人群中A等位基因頻率較低。目前國內(nèi)外關(guān)于人纖維蛋白原,455 g/A基因多態(tài)性與冠心病、高血壓 、狼瘡性腎炎、肺栓塞和深靜脈血栓等諸多疾病的相關(guān)性已有報道，但與小兒過敏性紫癜的相關(guān)性國內(nèi)外均沒見報道，本文對過敏性紫癜患兒FG水平與β纖維蛋白原,455 g/A基因多態(tài)性的關(guān)系進(jìn)行分析，結(jié)果顯示Bβ,455 g/A位點(diǎn)GG基因型血漿FG水平明顯低于AA+GA基因型血漿FG水平； Bβ,455 g/A位點(diǎn)觀察組GG基因型和G等位基因頻率高，與對照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P

本文通過對過敏性紫癜患兒纖維蛋白原Bβ,455 g/A基因多態(tài)性及纖維蛋白原水平進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示過敏性紫癜的發(fā)病與纖維蛋白原Bβ,455 g/A基因多態(tài)性具有相關(guān)性。過敏性紫癜患兒急性期其血漿纖維蛋白原升高，恢復(fù)期下降和健康對照組兒童無差異，血漿纖維蛋白原作為一種急性蛋白參與了過敏性紫癜的發(fā)病。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ 諸福棠.實(shí)用兒科學(xué).第7版.人民衛(wèi)生出版社,2002:450,454.

［2］ Thomas AE, Green FR, Kelleher CH,et al. Variation in the promoter region of theβ fibrinogen levels in smokers and non smokers. Thromb Haemost,1991,65:487,490.

第8篇：基因多態(tài)性研究范文

結(jié)核病目前已成為21世紀(jì)嚴(yán)重危機(jī)人類健康的疾病之一，我國是全球22個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一。雖然全球約有1/3的人感染結(jié)核桿菌，但其中不到1/10發(fā)展為結(jié)核病，這是因?yàn)榘l(fā)展為結(jié)核病需要受許多因素影響，其中，遺傳因素（基因多態(tài)性）與環(huán)境因素的共同作用在肺結(jié)核的發(fā)病中起了較大作用。目前，遺傳因素（基因多態(tài)性）與肺結(jié)核發(fā)病相關(guān)性的研究已成為研究肺結(jié)核發(fā)病機(jī)制的又一基點(diǎn)，現(xiàn)綜述如下。

HLA基因多態(tài)性與肺結(jié)核易感性的關(guān)系

HLA基因的結(jié)構(gòu)：HLA基因位于第6號染色體短臂上，是人體免疫功能的調(diào)控基因之一，它具有與免疫反應(yīng)相關(guān)的四大功能，即疾病相關(guān)性、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、抗原呈遞和T細(xì)胞庫選擇性的發(fā)生。根據(jù)各位點(diǎn)基因編碼產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)組織分布及功能不同，將HLA基因復(fù)合體分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3個區(qū)域。HLA-Ⅰ類基因位于染色體短臂遠(yuǎn)端，主要包括A、B、C 3個等基因位點(diǎn)。HLA-Ⅱ基因接近染色體著絲點(diǎn)，主要包括DR、DQ、DP等亞區(qū)。HLA-Ⅲ類位于兩者之間，編碼的蛋白有些參與補(bǔ)體途徑和TNF-α和β基因，以及一些非免疫相關(guān)基因如熱休克蛋白等。

HLA-Ⅰ類基因與肺結(jié)核：國內(nèi)外的許多研究發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核與HLA-Ⅰ類基因有相關(guān)性，但存在著地區(qū)或人種的差異。

2004年Vasilca V等［1］以羅馬尼亞東北部肺結(jié)核病人為對象研究發(fā)現(xiàn)，HLA-B18可能是當(dāng)?shù)胤谓Y(jié)核的易感基因，而HLA-B7和HLA-B61（40）可能是保護(hù)基因。劉麗紅等［2］研究發(fā)現(xiàn)HLA-B27、B35，尤其B35可能就是我國漢族人結(jié)核病的易感基因之一，而HLA-A可能是該病的抗性基因或稱預(yù)防性基因。

HLA-Ⅱ類基因與肺結(jié)核：因HLA-Ⅱ類基因呈高度多態(tài)性，國內(nèi)外對肺結(jié)核與HLA-Ⅱ類基因易感性相關(guān)的報道較多。Ravikumar等［3］報道DRB1*1501-DQB1*0601與印度南部涂片陽性肺結(jié)核易感性相關(guān)；Kim等［4］還發(fā)現(xiàn)韓國的肺結(jié)核發(fā)病除與HLA-DRB1*0803有關(guān)外，還對HLA-DQB1*0601高度易感。在國內(nèi)，Ⅱ類基因與肺結(jié)核的相關(guān)研究也陸續(xù)開展。郭淑琴等［5］發(fā)現(xiàn)HLA-DR8基因與中國北方漢族人群中結(jié)核病的易感性相關(guān)；而王敬慧等［6］則研究認(rèn)為HLA-DRB1*15可能是我國北方漢族肺結(jié)核病的易感基因，與肺結(jié)核的臨床特征有一定相關(guān)性。

HLA-Ⅲ類基因與肺結(jié)核：Ⅲ類基因易感性與肺結(jié)核相關(guān)性的研究報道相對較少。Bikmaeva AR等［7］的研究報道，TNF-α-308基因型在別克斯坦人肺結(jié)核患者中高表達(dá)，認(rèn)為該基因與肺結(jié)核易感性或干擾免疫應(yīng)答有關(guān)；我國紀(jì)春梅等［8］研究認(rèn)為TNF-β基因突變型可能是中國北方漢族肺結(jié)核發(fā)病的易感基因型，TNF-α-238基因型則與肺結(jié)核發(fā)病無明顯相關(guān)性；而王春梅等［9］的研究認(rèn)為，HLA-C4BQO基因可能是我國漢族人結(jié)核病的抗性基因。因此，HLA基因多態(tài)性與肺結(jié)核發(fā)病的相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究。

非HLA基因多態(tài)性與肺結(jié)核易感性的關(guān)系

人類自然抵抗相關(guān)巨噬細(xì)胞蛋白1（NRAMP1）基因多態(tài)性與結(jié)核病發(fā)病的相關(guān)性：NRAMP1基因位于靜息巨噬細(xì)胞晚期胞腔內(nèi)，可通過改變吞噬溶酶體內(nèi)環(huán)境，限制胞內(nèi)病原體的繁殖。NRAMP1基因中存在多個多態(tài)性位點(diǎn)，其不同的基因型可能影響宿主對結(jié)核分支桿菌的抵抗力。Bellamy等［10］的研究結(jié)果顯示，NRAMP1基因的INT4、D543N及3'UTR三個多態(tài)性位點(diǎn)與非洲人肺結(jié)核發(fā)病均有顯著相關(guān)性，并且基因型分布頻率存在人種差異。安雅臣等［11］報道NRAMP1基因3'UTR位點(diǎn)多態(tài)性可能是中國北方漢族成人肺結(jié)核的易感因素，而INT4多態(tài)性可能與肺結(jié)核的病變性質(zhì)有關(guān)系。

雄激素D受體（VDR）基因多態(tài)性與肺結(jié)核易感性：維生素D除了能調(diào)節(jié)鈣代謝和骨密度外，還是重要的免疫調(diào)節(jié)因子，可抑制被吞噬的結(jié)核分枝桿菌在巨嗜細(xì)胞內(nèi)的存活。1，25-二羥維生素D3是維生素D的活性形式，它可能參與了機(jī)體對結(jié)核分枝桿菌的宿主免疫反應(yīng)，而這些生物學(xué)活性主要由維生素D受體（VDR）介導(dǎo)。VDR基因多態(tài)性分別對應(yīng)多個內(nèi)切酶酶切位點(diǎn)，不同區(qū)域的多態(tài)性位點(diǎn)對VDR基因表達(dá)產(chǎn)生的影響不同。2003年劉瑋等［12］觀察到多態(tài)性位點(diǎn)VDR-Foki不同的基因型別在肺結(jié)核和健康人群中的分布有顯著性差異，其中VDR-Foki基因型可能是肺結(jié)核的易感基因。此外，他還認(rèn)為VDR基因中C/T多態(tài)性位點(diǎn)處的ff基因型與肺結(jié)核發(fā)病有顯著性關(guān)聯(lián)［13］，可能也是肺結(jié)核的易感基因。陳雪融等［14］研究認(rèn)為VDR基因中具有Fok1與Taql多態(tài)性，且此兩種多態(tài)性與痰結(jié)核桿菌培養(yǎng)及抗酸染色之間的關(guān)系，認(rèn)為VDR-ff基因型可能是中國藏族菌陽性肺結(jié)核病人的易感基因型。

其他：甘露糖結(jié)合蛋白（MBP）是由肝臟分泌的鈣離子依賴性凝集素，在宿主的抗感染免疫中發(fā)揮重要的作用。馮福民等［15，16］研究認(rèn)為，總MBP、MBP-52和MBP-54位點(diǎn)G/A突變型等位基因可能與肺結(jié)核發(fā)病有關(guān)；劉瑋等［17］則研究認(rèn)為，甘露糖結(jié)合凝集素（MBL）基因多態(tài)性可能與漢族人群肺結(jié)核發(fā)生的易感性相關(guān)；劉相東等［18］以98例肺結(jié)核患者與65例健康對照者為研究對象，結(jié)論是IL-1B-31是肺結(jié)核病人的易感基因，而IL-1B-511位點(diǎn)各基因型和等位基因頻率在結(jié)核病和對照組中的分布差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示與結(jié)核易感性無關(guān)。

研究基因多態(tài)性與肺結(jié)核發(fā)病的相關(guān)性，是為了更好地了解宿主遺傳因素對肺結(jié)核發(fā)病的影響及其作用機(jī)制。目前大多數(shù)研究認(rèn)為，人類肺結(jié)核易感性與基因多態(tài)性有關(guān)聯(lián)性，但地域、人種或種族間存在著差異。隨著研究的進(jìn)一步深入，人們還會揭示更多肺結(jié)核發(fā)生、發(fā)展的易感基因，并逐漸分析出這些基因多態(tài)性與肺結(jié)核的病情輕重、治療效果、耐藥及復(fù)發(fā)頻率的關(guān)系，最終為臨床對結(jié)核病的診斷、治療及進(jìn)行流行病學(xué)研究服務(wù)。

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9 王春梅,李軍.HLA-Ⅲ類基因多態(tài)性與漢族肺結(jié)核病易感性關(guān)系的研究［J］.哈爾濱醫(yī)藥,1999,19（1）:1-2.

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第9篇：基因多態(tài)性研究范文

[關(guān)鍵詞]白癜風(fēng)；維生素D受體；多態(tài)性

[中圖分類號]R758.41　[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A　[文章編號]1008－6455(2007)03－0302－03

白癜風(fēng)是一種以色素脫失為特征的皮膚病，本病影響容貌，治療困難。既往研究表明本病是一種多基因遺傳病，屬于自身免疫病的范疇，由免疫功能異常所導(dǎo)致的黑素細(xì)胞的破壞是本病發(fā)生的主要機(jī)制。維生素D受體(vitamin D Receptor，VDR)是細(xì)胞核激素受體，屬于類固醇激素/甲狀腺受體超家族的成員，維生素D及其衍生物通過VDR發(fā)揮重要的生物學(xué)功能。以往研究證實(shí)VDR不僅參與骨骼的生長發(fā)育，而且與T細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)以及黑素細(xì)胞的生物學(xué)功能明顯相關(guān)，在白癜風(fēng)患者VDR表達(dá)水平降低，這些結(jié)果都表明VDR與白癜風(fēng)有密切的關(guān)系。VDR基因存在單核苷酸多態(tài)性，這些單核苷酸多態(tài)性與多種疾病的易感性有重要的關(guān)系，但是在白癜風(fēng)患者人群VDR基因多態(tài)性的意義尚不明確。本研究采用聚合酶鏈反應(yīng)和限制性片段長度多態(tài)性方法研究了中國漢族人群VDR基因多態(tài)性與白癜風(fēng)的相關(guān)性。

1 研究對象和方法

1．1　研究對象：白癜風(fēng)患者組，隨機(jī)選取本院門診白癜風(fēng)患者749例，男性414例，女性335例，均為漢族，年齡2～95歲(平均24.9±13.9歲)。正常對照組來自同地區(qū)763例無血緣關(guān)系的健康人員，男性413例，女性350例，均為漢族，年齡1～75歲(平均26.2±13.7歲)。

1．2　實(shí)驗(yàn)方法

1．2．1　基因組DNA提取：取外周抗凝血1ml，用基因組提取試劑盒(天根生公司)提取基因組DNA。

1．2．2　PCR擴(kuò)增及酶切：取基因組DNA約50ng進(jìn)行PeR反應(yīng)，反應(yīng)體積為20μl。取PCR反應(yīng)產(chǎn)物3μl進(jìn)行酶切，酶切總體積為10μl。具體PCR及酶切反應(yīng)條件見表1。

1．2．3　VDR多態(tài)性分析：分別用限制性內(nèi)切酶FokI、BsmI、ApaI、TaqI(NEB公司)對不同的PCR擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行酶切，3％的瓊脂糖凝膠電泳分離酶切產(chǎn)物，EB染色及紫外線投射儀下觀察結(jié)果。分別以4種限制性內(nèi)切酶第一個字母的大寫F、B、A、T表示缺乏相應(yīng)的多態(tài)性位點(diǎn)，以小寫字母f、b、a、t表示存在相應(yīng)的多態(tài)性位點(diǎn)，f、b、a、t突變位點(diǎn)經(jīng)酶切后分別釋放如下大小的片斷。f:196bp和69 bp，b:177bp和182 bp，a:280bp和210bp，t:290bp和200 bp。

1．3　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：分別統(tǒng)計(jì)病例組和對照組基因型和等位基因的分布頻率。數(shù)據(jù)經(jīng)Hardy－Weinberg遺傳平衡檢驗(yàn)后，用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。采用卡方檢驗(yàn)，比較白癜風(fēng)患者組和對照組VDR基因型分布上的差異，并分析VDR基因型與白癜風(fēng)的相關(guān)性。

2　結(jié)果

2．1　Hardy－Weinberg遺傳平衡檢驗(yàn)：對白癜風(fēng)組及對照組VDR基因型分布進(jìn)行檢驗(yàn)。結(jié)果白癜風(fēng)組及對照組均符合Hardy－Weinberg遺傳平衡(表2)。

2．2　VDR基因型分布：白癜風(fēng)患者VDR BsmI、ApaI、TaqI位點(diǎn)基因型的分布情況與正常對照組有顯著性差異bb、aa、tt、基因型在白癜風(fēng)患者中頻率較高，F(xiàn)okI位點(diǎn)基因型的分布與正常對照組無顯著性差異(表3)。

2．3　單倍體分析：結(jié)果顯示FokI位點(diǎn)和BsmI位點(diǎn)之間，kpaI位點(diǎn)、TaqaI位點(diǎn)和BsmI位點(diǎn)兩兩之間均存在較強(qiáng)的連鎖不平衡(表4)，白癜風(fēng)患者中fbAT、FbAT和FbaT單倍體型的頻率顯著高于對照組，提示7DR基因型為fbAT、FbAT和FbaT的個體患白癜風(fēng)的危險性較大(表5)。

3　討論

維生素D受體是甲狀腺激素受體超家族成員，是介導(dǎo)維生素D類活性物質(zhì)1，25－(OH)2D3發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的核內(nèi)大分子，1，25－(OH)2D3不僅參與正常的骨質(zhì)代謝功能，而且還具有其他多方面的作用。臨床研究不僅觀察到白癜風(fēng)患者存在VDR的低表達(dá)，而且發(fā)現(xiàn)維生素D衍生物對白癜風(fēng)具有治療作用。維生素D在白癜風(fēng)中的作用主要有兩方面：其一是對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能，其二是對黑素細(xì)胞生物學(xué)功能的影響。

VDR基因存在多個單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)，這些單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)不同程度地影響維生素D的生物學(xué)功能的發(fā)揮。研究表明VDR基因多態(tài)性與多種自身免疫性疾病以及腫瘤有密切的關(guān)系。李春英。等發(fā)現(xiàn)VDR基因多態(tài)性與黑素瘤有明顯相關(guān)性，Bitlea等在一小樣本研究中也表明VDR基因多態(tài)性與白癜風(fēng)相關(guān)，基于這些研究結(jié)果以及VDR的生物學(xué)特性，我們認(rèn)為VDR基因多態(tài)性可能與白癜風(fēng)有著密切的關(guān)系。